Amyotrofisk lateralsklerose (ALS) er en progressiv neurodegenerativ sygdom. Mutationer i Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS)-genet forårsager en undergruppe af familiære ALS-tilfælde og er også impliceret i sporadisk ALS. FUS er typisk lokaliseret til kernen. De ALS-relaterede FUS-mutationer forårsager cytoplasmatisk fejllokalisering og dannelse af stressgranulatlignende strukturer. Abnorm cytoplasmatisk FUS-lokalisering blev også fundet i en delmængde af tilfælde af frontotemporal demens (FTLD) uden FUS-mutationer. For bedre at forstå FUS’ funktion udførte vi wild-type og mutant FUS pull-downs efterfulgt af proteomisk identifikation af de interagerende proteiner. De FUS-interaktionspartnere, som vi identificerede, er involveret i flere veje, herunder kromosomal organisering, transkription, RNA-splejsning, RNA-transport, lokaliseret translation og stressrespons. FUS interagerede med hnRNNPA1 og Matrin-3, RNA-bindingsproteiner, hvis mutationer også blev rapporteret til at forårsage familiær ALS, hvilket tyder på, at hnRNNPA1 og Matrin-3 kan spille fælles patogene roller med FUS. FUS-interaktionerne viste varierende RNA-afhængighed. Talrige FUS-interaktionspartnere, som vi identificerede, er komponenter af exosomer. Vi fandt, at FUS selv var til stede i exosomer, hvilket tyder på, at sekretionen af FUS kan bidrage til spredningen fra celle til celle af FUS-patologi. FUS-interagerende proteiner blev sequesteret i de cytoplasmatiske mutante FUS-inklusioner, hvilket kunne føre til deres fejlregulering eller tab af funktion og dermed bidrage til ALS-patogenese. Vores resultater giver indsigt i FUS’ fysiologiske funktioner samt vigtige veje, hvor mutant FUS kan gribe ind i cellulære processer og potentielt bidrage til patogenese af ALS.