Prader-Willi syndrom (PWS) er en genetisk sygdom forårsaget af tab af ekspression af gener af faderlig oprindelse i regionen 15q11-q13 på kromosom 15. De vigtigste kendetegn ved syndromet omfatter neonatal hypotoni, ernæringsproblemer i spædbarnsalderen, karakteristiske ansigtsformer, intellektuel funktionsnedsættelse, adfærdsændringer, GH-mangel, hypogonadisme og hyperfagi. Hyperfagi fører til udvikling af fedme i en tidlig alder, som sammen med dens komplikationer er den vigtigste årsag til sygelighed og dødelighed i PWS.1

PWS er den førende genetiske årsag til fedme. På trods af dette er det en sjælden sygdom med en forekomst på ca. 1:10.000-1:30.000 af befolkningen.1 Den kunne derfor henføres til gruppen af sjældne sygdomme, der forsøger at vække interessen hos nogle få mennesker. Der er imidlertid tale om en model for ekstrem fedme, hvis hovedtræk er hyperfagi, og den er derfor en fremragende model til at undersøge de komplekse mekanismer, der regulerer appetitten.

To forskellige ernæringsstadier er traditionelt blevet rapporteret hos børn med PWS: et første stadium i spædbarnsalderen, der er præget af ernærings- og vækstvanskeligheder, og et andet stadium, hvor hyperfagi begynder og fører til udvikling af fedme. Processen er imidlertid mere kompleks, end det ser ud til, og der er i de seneste år rapporteret om op til syv forskellige faser.2 Blandt disse bør det bemærkes, at vægtøgning, i modsætning til hvad det kunne se ud til, går forud for hyperfagi og derfor starter, før kalorieindtaget stiger.

Dertil kommer, at hos personer med PWS, sammenlignet med overvægtige og raske kontroller, er indtagelseshastigheden kontinuerlig og konstant, uden nogen opbremsning, således at fødeindtaget varer længere tid. De spiser senere færdige og er hurtigere sultne igen. Nøglen synes at være manglende mæthedsfornemmelse snarere end overdreven appetit.3

Med hensyn til perifere signaler, der regulerer mæthedsfornemmelse, er forskellige peptider og hormoner blevet undersøgt i de seneste årtier hos patienter med PWS, voksne og børn under både faste og postprandiale forhold. Ingen af dem kan stå for hyperfagi alene, men sandsynligvis spiller mange af dem en rolle i dens udvikling. For eksempel har normalisering af høje niveauer af ghrelin, et orexigenisk hormon, der er rapporteret hos PWS ved somatostatinbehandling, ikke vist sig at mindske indtaget hos disse patienter.4 På samme måde er resultatet af infusion af dette peptid kontroversielt, selv om både faste- og postprandiale niveauer af pankreatisk polypeptid (et anorexigenisk peptid) er lave hos personer med PWS.5

Med hensyn til andre tarmpeptider med en anoreksiven virkning såsom GLP-1 og cholecystokininin er der ikke fundet nogen forskelle mellem personer med PWS og kontrolpersoner.6 Forholdet mellem PWS og andre anoreksiveniske peptider såsom peptid YY, pancreatisk polypeptid eller amylin er også komplekst. Nogle undersøgelser har kunnet påvise nedsatte fastende niveauer af peptid YY og en afkortet postprandial respons, der kunne bidrage til den manglende mæthedsfornemmelse og også kunne være relateret til den manglende ghrelinreduktion.7 Indtil nu er amylinniveauerne hos børn med PWS kun blevet testet i én undersøgelse,8 som rapporterede lave niveauer efter indtagelse sammenlignet med overvægtige kontroller, hvilket kunne bidrage til den manglende mæthedsfornemmelse. Endelig er der i en enkelt undersøgelse blevet rapporteret om niveauer af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) hos børn med PWS.9 BDNF, en neurotrofin, der er involveret i neuronal udvikling og plasticitet, er blevet impliceret i appetitkontrol gennem hæmning af orexigene hormoner i den hypothalamiske arcuate nucleus. I den ovennævnte undersøgelse blev der set lave fastende BDNF-niveauer hos børn med PWS sammenlignet med overvægtige og raske kontroller.

På centralt niveau bemærkede postmortemundersøgelser et fald i antallet og volumen af oxytocin-secernende neuroner (som spiller en anoreksiven rolle) i den hypothalamiske paraventrikulære kerne hos personer med PWS sammenlignet med raske personer.10 Der er ikke fundet nogen ændringer i andre undersøgte neuropeptider og receptorer, som f.eks. neuroner NPY/AGRP eller POMC/CART. Neuroimaging-undersøgelser har også vist forskelle i højden af adenohypofysen hos patienter med PWS sammenlignet med raske forsøgspersoner, radiografisk fravær af den bageste hypofyse eller andre hypofyseforandringer.11

I de seneste år har funktionel neuroimaging ved hjælp af teknikker som PET og MRI åbnet nye muligheder for at undersøge hjerneområder, der er involveret i appetitkontrol. Således er manglende aktivering af områder relateret til mæthed efter indtagelse blevet antydet hos personer med PWS, samt øget aktivering af områder relateret til sult og motivation (hippocampus og orbitofrontal cortex), når man ser hyperkalorisk versus hypokalorisk mad.12 Det ser ud til, at aktivering af disse områder i PWS ikke kun er unormal som reaktion på fødevarestimuli eller i den postprandiale tilstand, men også i den basale tilstand, hvor nedsat konnektivitet mellem hjerneområder, der er involveret i indtagelse og belønning, er blevet rapporteret.

Som tidligere bemærket kan ingen af disse mekanismer forklare hyperfagi i PWS i sig selv. Hyperfagi afspejler sandsynligvis dysfunktion af flere appetithæmnings- og mæthedskontrolsystemer. I de kommende år forventes yderligere data at blive tilgængelige om de perifere signaler, der er involveret i appetitregulering, især dem, for hvilke der nu er færre oplysninger til rådighed, samt yderligere oplysninger om de hjernenetværk, der er involveret i processen, som kommer fra funktionelle neuroimaging-undersøgelser. Selv om man således kender et stigende antal brikker i puslespillet, er der sandsynligvis mange stykker, der endnu ikke er opdaget, og endnu vigtigere er det, at man finder de mekanismer, der knytter dem sammen.