Udfordringer for anvendeligheden af endofænotyper

Da diagnoser opnås som et rutinemæssigt aspekt af klinisk behandling og psykopatologisk forskning, er de let tilgængelige uden at påføre yderligere omkostninger. Endofænotypemålinger kræver derimod typisk en intensiv laboratorievurdering foretaget af kvalificeret personale ved hjælp af dyre og tidskrævende procedurer, som potentielt er afskrækkende for deltagerne. En cost-benefit-vurdering tyder på, at endofænotyper skal have egenskaber, der gør deres anvendelse omkostningseffektiv, hvis de skal bidrage til genopdagelse. Ideelt set bør de være genetisk enklere end kliniske fænotyper og dermed gøre deres genetiske arkitektur lettere at skelne. De bør også være forbundet med genetiske varianter, der har store virkninger, men det kan diskuteres, hvor stor en virkning der er nødvendig for, at en genetisk variant kan have praktisk nytteværdi. Hvis virkningerne er af samme størrelsesorden som dem, der er observeret for kliniske fænotyper, vil der være behov for tilsvarende store, men meget vanskeligere at fremskaffe konsortiebaserede megastikprøver, hvilket sandsynligvis vil udgøre en praktisk hindring.

I en række artikler ekstraherede mine kolleger og jeg 17 endofænotyper fra fem elektrofysiologiske protokoller, herunder spontan hovedbundsoptaget elektroencefalografisk aktivitet, hændelsesrelaterede potentialer i hjernen i en visuel stimulusdiskriminationsopgave, en antisaccade eye tracking-måling af hæmmende kontrol, følelsesmæssig modulation af den defensive startle øjenblinkrefleks og sympatiske nervesystemets ophidselse indekseret ved elektrodermal aktivering . Vi brugte de samme a priori analyser for alle 17 endofænotyper og offentliggjorde resultaterne samtidig for at undgå de mange problemer, der menes at være årsag til uproducerbare videnskabelige resultater. Vi brugte en uscreenet, epidemiologisk stikprøve på over 4900 tvillinge- og familiedeltagere, som var bredt repræsentativ for Minnesota-statens befolkning. Resultaterne var derfor ikke betinget af vilkårligt pålagte inklusions- eller eksklusionskriterier, hvilket kan vanskeliggøre replikerbarheden. Vi undersøgte almindelige og sjældne varianter og gennemførte empirisk drevne, opdagelsesbaserede analyser og også hypotesedrevne kandidatgen- og enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP)-analyser.

“SNP-arvbarhed” blev evalueret ved hjælp af genomdækkende kompleks egenskabsanalyse, som bekræftede, at ikke-relaterede individer, der havde den samme endofænotype, delte SNP’er i fællesskab. Heraf kan vi konkludere, at i denne undersøgelsesprøve var de undersøgte endofænotyper arvelige, og at deres genetiske signal kunne påvises i de undersøgte SNP’er. Ikke desto mindre var vi ikke i stand til at bekræfte nogen af de fund, der tidligere er rapporteret i litteraturen. Den stærkeste effektstørrelse, som vi fandt, var for antisaccadefejl, og selv om effekten utvivlsomt var oppustet, tegnede den sig for mindre end 1 % af variansen i antisaccadehæmningskontrol. Det P300 begivenhedsrelaterede potentiale – den positive hjernebølgeafbøjning, der opstår ca. 300 ms efter en uventet begivenhed – er blevet forbundet med over et halvt dusin forskellige lidelser og er en af de mest undersøgte og validerede endofænotyper. Den største effektstørrelse, som vi fandt for P300, ville kræve en prøve på over 20.000 individer for at opnå genomdækkende signifikans. Vi konkluderede, at ingen af vores endofænotyper var forbundet med genetiske varianter, der havde store effektstørrelser. Vores endofænotyper viste sig at være polygene komplekse træk, ligesom de kliniske fænotyper, som de er forbundet med. I denne henseende ligner de meget genetiske biomarkører, der er forbundet med medicinsk relevante tilstande, såsom kolesterolniveau, knoglemineraltæthed, kropsmasseindeks og hjertefrekvens .

Med undtagelse af hvilehjertefrekvens, som næsten ikke har fået nogen opmærksomhed som en mulig endofænotype, men som med succes er blevet forbundet med genetiske varianter af medicinske biomarkørforskere, er der ingen psykiatrisk endofænotype, som har bredt accepterede verificerede genetiske varianter . Vi kan ikke sige, at et sådant resultat aldrig vil blive fundet, men vi kan sige, at det er usandsynligt, at det vil være en succes at forfølge en uendelig forskningsstrategi med små stikprøver og utilstrækkelige resultater i forventning om, at den vil give en eller anden form for banebrydende genetisk indsigt. Med stikprøvestørrelser i titusindvis burde vi være i stand til at konkretisere den genetiske arkitektur af endofænotyper, men til en pris, der sandsynligvis vil være betydeligt højere end den, der er forbundet med afhængighed af foranstaltninger, der er baseret på spørgeskemaer og interviews.