Indledning

Clusterhovedpineanfald rammer mellem 0,1 % og 0,3 % af den amerikanske befolkning.1 De er invaliderende, ekstremt smertefulde og kan vare op til 3 timer.2 En ikke-invasiv vagusnervestimulator, gammaCore, er blevet godkendt af FDA til akut og forebyggende behandling af klyngehovedpine og akut behandling af migræne.3-5 Før gammaCores FDA-godkendelse var de eneste FDA-godkendte behandlinger til akut behandling af klyngehovedpineanfald injicerbar sumatriptan og ergotamintartrat, og ingen behandlinger var blevet godkendt til forebyggelse. FDA’s godkendelse af gammaCore til behandling og forebyggelse af klyngehovedpine var baseret på resultaterne fra 3 fase 3-undersøgelser: ACT-1 og ACT-2 (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache) og PREVA (Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for PREVention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache) samt en undersøgelse af evidens i den virkelige verden. gammaCore er ikke forbundet med nogen lægemiddelinteraktioner og kan anvendes flere gange inden for en 24-timers periode uden multidosisrelaterede bivirkninger (AE’er). I de randomiserede, dobbeltblinde, sham-kontrollerede ACT-1- og ACT-2-studier var gammaCore bedre end sham til hurtigt at afbryde akutte smerter i forbindelse med episodisk klyngehovedpine og blev godt tolereret.6 I PREVA, et prospektivt, multicenter, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg, var gammaCore også bedre til at reducere antallet af anfald sammenlignet med kontroller, ud over at være sikkert og godt tolereret.7,8

GammaCore er en håndholdt, batteridrevet, ikke-invasiv vagusnervestimulator, der er blevet rapporteret som værende sikker; ingen patient har oplevet kardiale eller respiratoriske AE’er i kliniske forsøg.6-10 I modsætning hertil har injicerbar sumatriptan og ergotamintartrat, de i øjeblikket godkendte farmakologiske akutte behandlinger for klyngehovedpine, betydelige praktiske og sikkerhedsmæssige begrænsninger, herunder invaliderende AE’er, en række kontraindikationer og flere bemærkelsesværdige lægemiddelinteraktioner. Sumatriptan er en selektiv serotoninreceptoragonist, der anvendes som en subkutan injektion til behandling af klyngehovedpine. Blandt bivirkningerne kan nævnes begyndende ikke-migrænehovedpine, smerter eller trykken i brystet, rødme, trykken eller tunge fornemmelse af dele af kroppen, følelse af svaghed, følelse af varme eller kulde, svimmelhed, døsighed, kvalme og opkastninger. Lægemiddelinteraktioner af sumatriptan omfatter ergot-holdige lægemidler (dihydroergotamin og ergotamin), sibutramin, monoaminoxidasehæmmere (isocarboxazid), selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (fluoxetin og sertralin, serotonin) og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (venlafaxin og duloxetin).11

Efter FDA-godkendelsen af gammaCore i april 2017 og den efterfølgende lancering i USA blev gammaCore Patient Registry (GPR) designet til at skabe en platform, hvor patienter, der modtager behandling, frivilligt kan give oplysninger, der kan bidrage til at give en dybere forståelse af brugen af gammaCore og forbedre patientplejen3 . GPR blev designet til at give indsigt i den virkelige verden i ordinationsmønstre og effektivitet af gammaCore og til at karakterisere de respektive fordele og udfordringer og dermed give politiske beslutningstagere relevant dokumentation vedrørende levedygtigheden og den praktiske anvendelse af gammaCore i den virkelige verden.

Metoder

GPR var et prospektivt observationsprogram designet til at give patienter med episodisk klyngehovedpine, som fik ordineret gammaCore, mulighed for frivilligt at tilmelde sig og indsende oplysninger om deres erfaringer mellem juli 2017 og juni 2018. Patienter med konstateret episodisk klyngehovedpine baseret på kriterierne for International Classification of Headache Disorders, 3. udgave, (ICHD-3), og som fik ordineret gammaCore, blev af deres ordinerende læge anmodet om at deltage i GPR. ICHD-3 betegnelse 3.1.1 for beskrivelse af episodisk klyngehovedpine er “Klyngehovedpineanfald, der forekommer i perioder af 7 dages til 1 års varighed, adskilt af smertefri perioder af mindst 1 måneds varighed.” De diagnostiske kriterier er:

• Anfald, der opfylder kriterierne for 3.1 Klyngehovedpine og forekommer i anfald (klyngeperioder)
• Mindst 2 klyngeperioder af en varighed på 7 dage til 1 år (når de er ubehandlede) og adskilt af smertefri remissionsperioder på 1 måned eller mere.

Patienterne fik under indskrivningsbesøget oplysninger om, hvordan de skulle bruge gammaCore, hvordan de skulle logge ind på patientportalen, og hvordan de skulle udfylde baselineoplysninger og anfaldstrackeren online. Deltagerne fik standardtræning til selvadministration af behandling med gammaCore, baseret på det on-label-regime, der blev anvendt i ACT-2, med tre 120-sekunders stimulationer, der blev administreret i træk ved smerteudbrud. Hvis smerten ikke blev afbrudt inden for 9 minutter efter begyndelsen af den første stimulering, kunne deltagerne behandle sig selv igen med yderligere 3 på hinanden følgende 120-sekunders stimulationer. Hvis et anfald ikke blev afbrudt af gammaCore, havde forsøgspersonen mulighed for at bruge andre behandlinger som redningsmedicin. Deltagerne blev bedt om at registrere oplysninger om hvert klyngeanfald ved hjælp af et webbaseret standardiseret spørgeskema. Deltagerne blev bedt om at give selvrapporterede baselineoplysninger, herunder alder, køn, race og postnummer; karakteristika for klyngeanfaldshistorien, såsom varighed af klyngeanfald, hyppighed af klyngeanfald pr. dag, gennemsnitlig varighed af klyngehovedpinecyklusser, sværhedsgrad, varighed og hyppighed af anfald i de foregående 4 uger eller i den sidste klyngeanfaldscyklus; enhver historie om komorbiditet og nuværende medicinering, der anvendes til akut og forebyggende behandling af klyngehovedpine; vurdering af livskvalitet ved hjælp af EuroQol Health Index-værktøjet, 5-niveauformat (EQ5D-5L); og hvorvidt de anvendte teknologi, såsom mobilapps eller webværktøjer, til registrering af klyngedata for at supplere klyngehovedpinebehandling. Smerter blev vurderet på klyngesmerteskalaen (0-4).

Resultater

Af de 182 deltagere, der leverede baseline-data, leverede 152 deltagere fuldstændige EQ5D-5L-baseline-data, og 17 leverede dokumentation for i alt 192 klyngehovedpineanfald. Blandt de 182 deltagere var 65 % mænd, 82 % var hvide, og gennemsnitsalderen var ca. 49 år. Den gennemsnitlige husstandsindkomst i de postnumre, hvor deltagerne boede, var 66.000 dollars. Andelen af deltagere, der havde hørt om gammaCore før GPR, var 27 %, mens 75 % af patienterne dokumenterede, at de havde modtaget undervisning i brugen af gammaCore. Det gennemsnitlige antal måneder med kendt diagnose af klyngehovedpine var 57. Det gennemsnitlige antal patienter, der rapporterede om anfald i deres respektive tidligere klyngehovedpinecyklus, var 14 pr. måned med en gennemsnitlig smertescore på 3,67 (0-4 skala), mens den gennemsnitlige varighed af anfaldene var 74 minutter.

Syvogtres procent af patienterne rapporterede, at de anvendte behandlinger for at forebygge klyngeanfald, herunder 69 (44 %), der var på verapamil, 32 (21 %) på steroider, og 24 (15 %), der havde anvendt nerveblokader. Treogfirs procent af patienterne var på behandlinger til at afbryde akutte smerter i forbindelse med klyngehovedpine, herunder 89 (57 %) deltagere, der var på triptaner, 65 (42 %) på high-flow oxygen og 11 (7 %) på opioider. 39 (25 %) patienter havde mindst 1 komorbiditet, herunder gastrointestinale symptomer, angst, depression og søvnforstyrrelser, og 60 patienter (39 %) brugte mobile apps eller webværktøjer til at hjælpe med at overvåge deres klyngeanfald som supplement til deres behandling af klyngehovedpine. Den gennemsnitlige EQ5D-score var 0,83. Disse resultater er fremhævet i tabel 1.

Detaljer om anfald

Af de 192 anfald, der blev rapporteret af 17 patienter, blev gammaCore anvendt i 116 (60 %). Hos disse 17 patienter var den gennemsnitlige smertescore på en skala fra 0-4 ved anfaldets start 2,7, det gennemsnitlige antal anvendte stimulationer var 3,6, og scoren efter 30 minutter var 1,3 (gennemsnitlig reduktion i smertescore fra baseline på 1,4). 81 (70 %) af de deltagere, der behandlede deres anfald, havde ingen smerter (31 %) eller lette smerter (50 %) efter 30 minutter (27 % med en score 0 og 43 % med en score på 1). I 94 (81 %) behandlede anfald oplevede patienterne en reduktion i smertescoren på mindst 1 point. Disse resultater er vist i detaljer i tabel 2.

Diskussion

GPR fulgte patienter, der fik ordineret gammaCore til episodisk klyngehovedpine og deltog frivilligt i registret.3 Disse resultater giver et virkeligt perspektiv på brugen af gammaCore til behandling af episodisk klyngehovedpine, der stemmer overens med resultaterne fra de kliniske forsøg ACT-1 og ACT-2 og den voksende mængde af dokumentation for gammaCores effektivitet.6,8,10,12-15 Dette er den første dokumentation for anvendelse af gammaCore i den virkelige verden i USA, som supplerer eksisterende data fra den virkelige verden i Storbritannien.16 Patientkarakteristika i GPR svarede til karakteristika for de patienter, der deltog i ACT-1- og ACT-2-gammaCore-forsøgene.6,8,10 Registerprøven var overvejende mandlig og hvid med en gennemsnitsalder på ca. 49 år. Ud fra den patientrapporterede dokumentation blev det konstateret, at de fleste anfald reagerede hurtigt og med en klinisk betydningsfuld effekt. De fleste anfald resulterede i forbedrede smerteniveauer, idet 27 % af deltagerne ikke oplevede nogen smerter og 43 % oplevede lette smerter inden for 30 minutter efter anfaldet. Disse observationer fra den virkelige verden, når de sammenlignes med de kliniske forsøg, stemmer godt overens med den forventede effektivitet og sikkerhed af gammaCore i den akutte behandling af episodiske klyngehovedpineanfald. Med hensyn til de invaliderende smerter, som patienter med klyngehovedpine oplever, er det observerede niveau af smertelindring inden for 30 minutter klinisk betydningsfuldt. I den sammenlagte analyse af ACT-1 og ACT-2 var andelen af patienter, der var smertefri (smertescore 0) til det første anfald, 38,5 % mod 11,7 % (P <.01) for patienter, der fik gammaCore i forhold til sham, henholdsvis. Andelen af patienter, der reagerede på >50 % af angrebene, var henholdsvis 64,5 % mod 15,0 % (P <.01) for patienter, der fik gammaCore, mod sham.

En anden vigtig observation fra GPR var reduktionen i den gennemsnitlige varighed af angrebene fra 74 minutter rapporteret ved baseline til 47 minutter ved brug af gammaCore. Denne observerede forbedring i forhold til baseline blev opnået med patienter, der anvendte et samlet gennemsnit på 3,6 stimuleringer. Dette indikerer, at smertelindring blev opnået med en enkelt gammaCore-dosis uden behov for yderligere stimuleringer. Disse resultater er betydningsfulde i betragtning af, at 83 % af patienterne var på behandlinger, der var ordineret til at afbryde anfald, og 75 % var behandlinger og procedurer, der var ordineret til at forebygge anfald. Disse resultater bekræfter, at gammaCore giver sikker og effektiv smertelindring til patienter i den virkelige verden og bør derfor overvejes til refusion af betalere i USA.8,13,17,18 Behandlingen var sikker med en ukompliceret dosistilførsel og ingen rapporterede AEs.

En begrænsning i undersøgelsen var de relativt få patienter, der rapporterede detaljer om individuelle angreb. Vi mener, at dette skyldes, at antallet af angreb i denne population, der deltog i GPR, var lavt i løbet af deltagelsesperioden. Selv om det er muligt, at rapporteringen af angreb kan have været lav, hvis responsen på smerte var dårlig, mener vi, at patienterne ville have været lige så tilbøjelige til at rapportere dårlig effekt af et nyt produkt. Men for dem, der gav oplysninger om angreb, var GPR i stand til at give indsigt i deres respektive erfaringer med gammaCore. Registret viste også, at der var interesse for og implementering af gammaCore hos ordinerende læger. Det højeste antal recepter og unikke receptudstedere pr. uge var henholdsvis 350 og 900 i løbet af GPR-registreringen. Uddannelsen for lægerne var ukompliceret, og der var både indledende recepter og fornyelser, hvilket betyder, at patienterne fandt behov for at fortsætte behandlingen. Recepterne blev også udskrevet bredt på tværs af 49 af de 50 stater og var jævnt fordelt geografisk. Brugen af gammaCore forventes at stige på baggrund af de 3 FDA-godkendte indikationer, som omfatter forebyggelse af klyngehovedpine, akut behandling af episodisk klyngehovedpine og akut behandling af migræne. 3-5,7,16,19-22

Konklusioner

Denne observationsundersøgelse fra den virkelige verden tyder på, at det FDA-godkendte gammaCore i væsentlig grad tilføjer en værdifuld terapeutisk mulighed for patienter, der lider af episodiske anfald af klyngehovedpine, baseret på patientdokumenterede anfald. Disse data bekræfter også den betydelige interesse blandt ordinerende læger for at tilbyde teknologien til patienter, som har få FDA-godkendte muligheder for akut behandling og ingen for profylakse. Den vellykkede brug af gammaCore i den virkelige verden giver beviser for behovet for at omdefinere gammaCore som ikke længere en forsøgs- eller eksperimentel behandling og for at politikerne overvejer at refundere den. Desuden viser beviser, at gammaCore er mere omkostningseffektiv end de behandlinger, der var standardbehandlinger (herunder sumatriptan og ilt) før indførelsen af gammaCore.Forfattertilknytninger: electroCore, Inc, Basking Ridge, NJ (EJL, PSS); profecyINTEL, LLC, Bridgewater, NJ (MM).

Fundingskilde: Finansiel støtte til dette arbejde blev ydet af electroCore, Inc.

Author Disclosures: Liebler rapporterer at have ansættelse hos electroCore, Inc. Dr. Mwamburi rapporterer at have været medlem af et rådgivende udvalg, at have modtaget en kvittering for betaling, at have forberedt et manuskript, at have aktier og at have en ansættelse hos profecyINTEL, LLC. Dr. Mwamburi oplyser også at eje aktier i Pharmacy Nexus 2017. Dr. Staats rapporterer, at han er medlem af bestyrelsen for World Institute of Pain (WIP) og er medlem af et rådgivende udvalg for Medtronic, Abbott Laboratories, Nalu og SPA Theraputic. Han oplyser også, at han er ansat hos National Spine and Pain Centers og electroCore, Inc. Dr. Staats har aktieejerskab i electroCore, Inc. og rapporterer en mulig interessekonflikt med electroCore, Inc. da det er en producent af gammaCore, en terapi, der anvendes ved hovedpine.

Authoroplysninger: Indsamling af data (MM); administrativ, teknisk eller logistisk støtte (EJL); analyse og fortolkning af data (EJL, MM); koncept og design (EJL, MM, PSS); kritisk revision af manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold (EJL, MM, PSS); udarbejdelse af manuskriptet (MM); fremskaffelse af finansiering; statistisk analyse (MM, PSS).

Korrespondance skal sendes til: [email protected].

1. Sjaastad O, Bakketeig LS. Prævalens af klyngehovedpine. Vågå undersøgelse af hovedpineepidemiologi. Cephalalgi. 2003;23(7):528-533. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x.
2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). Den internationale klassifikation af hovedpineforstyrrelser, 3. udgave (betaversion). Cephalalgia. 2013;33(9):629-808. doi: 10.1177/0333102413485658.
3. Maj 2017 510(k)-godkendelser. FDA-websted. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm561793.htm. Opdateret den 6. december 2017. Tilgået 21. oktober 2019.
4. Januar 2018 510(k)-godkendelser. FDA-websted. fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/510kclearances/ucm595365.htm. Opdateret den 22. marts 2018. Tilgået den 21. oktober 2019.
5. November 2018 510(k)-godkendelser. FDA-websted. fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/510kClearances/ucm627939.htm. Opdateret den 18. december 2018. Tilgået den 21. oktober 2019.
6. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al; ACT1 Study Group. Ikke-invasiv vagusnervestimulation til ACute Treatment of cluster headache: Resultater fra den randomiserede, dobbeltblinde, sham-kontrollerede ACT1-undersøgelse. Headache. 2016;56(8):1317-1332. doi: 10.1111/head.12896.
7. Gaul C, Diener HC, Silver N, et al; PREVA Study Group. Ikke-invasiv vagusnervestimulering til PREVention og akut behandling af kronisk klyngehovedpine (PREVA): en randomiseret, kontrolleret undersøgelse. Cephalalgia. 2016;36(6):534-546. doi: 10.1177/0333102415607070.
8. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Gennemgang af ikke-invasiv vagusnervestimulering (gammaCore): effektivitet, sikkerhed, potentiel indvirkning på komorbiditeter og økonomisk byrde for episodisk og kronisk klyngehovedpine. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S317-S325.
9. Kinfe TM, Pintea B, Muhammad S, et al. Cervikal ikke-invasiv vagusnervestimulation (nVNS) til forebyggende og akut behandling af episodisk og kronisk migræne og migræneassocieret søvnforstyrrelse: en prospektiv observationel kohortestudie. J Headache Pain. 2015;16:101. doi: 10.1186/s10194-015-0582-9.
10. Goadsby PJ, de Coo IF, Silver N, et al; ACT2 Study Group. Ikke-invasiv vagusnervestimulation til akut behandling af episodisk og kronisk klyngehovedpine: en randomiseret, dobbeltblind, sham-kontrolleret ACT2-undersøgelse. Cephalalgia. 2018;38(5):959-969. doi: 10.1177/0333102417744362.
11. Imitrex . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 1992.
12. Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effekter af ikke-invasiv vagusnervestimulering på anfaldsfrekvens over tid og udvidede responsrater hos patienter med kronisk klyngehovedpine: en post hoc-analyse af den randomiserede, kontrollerede PREVA-undersøgelse. J Headache Pain. 2017;18(1):22. doi: 10.1186/s10194-017-0731-4.
13. Mwamburi M, Liebler EJ, Tenaglia AT. Omkostningseffektivitet af gammaCore (ikke-invasiv vagusnervestimulering) til akut behandling af episodisk klyngehovedpine. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S300-S306.
14. Nesbitt AD, Marin JC, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Indledende brug af en ny ikke-invasiv vagusnervestimulator til behandling af klyngehovedpine. Neurologi. 2015;84(12):1249-1253. doi: 10.1212/WNL.0000000000001394.
15. Polson M, Lord TC, Evangelatos TM, Lopes M, Santaniello BL. Real-world health plan claims analysis of differences in healthcare utilization and total cost in patients suffering from cluster headaches and those without headache-related conditions. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 16):S295-S299.
16. Strickland I, Mwamburi M, Davis S, et al. Noninvasiv vagusnervestimulering i en primær plejeindstilling: virkninger på livskvalitet og anvendelsesforanstaltninger hos multimorbiditetspatienter med eller uden primær hovedpine. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S517-S526.
17. Silberstein SD, Calhoun AH, Treppendahl C, et al. The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: Expert panel recommendations. Am J Manag Care. 2017;23(suppl 17):S326-S333.
18. Strickland I, Davis S, Ward J, Amato F, Errico J. Non-invasiv vagusnervestimulation som behandling af hovedpinepatienter med multimorbiditet: real world experience in English primary care. Paper præsenteret ved: International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 19th Annual European Congress; oktober 29-november 2, 2016; Wien, Østrig.
19. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Omkostningseffektivitet af ikke-invasiv vagusnervestimulering til akut behandling af episodisk migræne og rolle i behandlingssekvensstrategier. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S527-S533.
20. Mwamburi M, Tenaglia AT, Leibler EJ, Staats PS. Gennemgang af evidens om ikke-invasiv vagusnervestimulering til behandling af migræne: effekt, sikkerhed og konsekvenser. Am J Manag Care. 2018;24(suppl 24):S507-S516.
21. Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al; PRESTO Study Group. Ikke-invasiv vagusnervestimulering som akut behandling af migræne: den randomiserede PRESTO-undersøgelse. Neurology. 2018;91(4):e364-e373. doi: 10.1212/WNL.0000000000005857.
22. Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al; EVENT Study Group. Forebyggelse af kronisk migrænehovedpine med ikke-invasiv vagusnervestimulering: EVENT-undersøgelsen. Neurology. 2016;87(5):529-538. doi: 10.1212/WNL.0000000000002918.