Nyhedsudsendelse

Mandag den 28. september 2020

En undersøgelse finansieret af NIH peger på gener, der styrer etableringen af neurale kredsløb i den tidlige udvikling.

I en artikel offentliggjort i Nature Genetics bekræfter forskere, at omkring 14% af alle tilfælde af cerebral parese, en invaliderende hjernesygdom, som der ikke findes nogen kur for, kan være knyttet til en patients gener og antyder, at mange af disse gener styrer, hvordan hjernekredsløb bliver koblet sammen i løbet af den tidlige udvikling. Denne konklusion er baseret på den største genetiske undersøgelse af cerebral parese, der nogensinde er gennemført. Resultaterne førte til anbefalede ændringer i behandlingen af mindst tre patienter, hvilket understreger vigtigheden af at forstå den rolle, som generne spiller i sygdommen. Arbejdet blev i vid udstrækning finansieret af National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), der er en del af National Institutes of Health.

“Vores resultater giver det stærkeste bevis til dato for, at en betydelig del af tilfældene af cerebral parese kan knyttes til sjældne genetiske mutationer, og derved identificeres flere vigtige genetiske veje, der er involveret,” siger Michael Kruer, M.D., neurogenetiker ved Phoenix Children’s Hospital og University of Arizona College of Medicine – Phoenix og en af artiklens hovedforfattere. “Vi håber, at dette vil give patienter, der lever med cerebral parese, og deres pårørende en bedre forståelse af sygdommen og lægerne en klarere køreplan for diagnosticering og behandling af dem.”

Cerebral parese rammer ca. et ud af 323 børn i USA. Tegnene på sygdommen viser sig tidligt i barndommen og resulterer i en lang række permanent invaliderende problemer med bevægelse og kropsholdning, herunder spasticitet, muskelsvaghed og unormal gangart. Næsten 40 % af patienterne har brug for en vis form for hjælp til at gå. Desuden kan mange patienter også lide af epileptiske anfald, blindhed, høre- og taleproblemer, skoliose og intellektuelle handicaps.

Siden den første officielle beskrivelse i 1862 har forskere diskuteret heftigt, om cerebral parese skyldes problemer ved fødslen. Det er f.eks. kendt, at børn, der fødes for tidligt, eller som oplever mangel på blodgennemstrømning eller ilt under fødslen, har større risiko for at lide af sygdommen. Senere konkluderede forskerne dog, at størstedelen (85-90 %) af alle tilfælde er medfødte, dvs. født med sygdommen, og nogle undersøgelser har antydet, at cerebral parese kan være arveligt betinget. På trods heraf var årsagerne til mange børns tilfælde fortsat uklare.

Så opdagede forskerne i 2004 den første genetiske mutation, som man vidste kunne forårsage cerebral parese. Siden da er flere andre mutationer blevet identificeret, og afhængigt af hvordan et eksperiment blev udført, har forskerne anslået, at mellem 2 og 30 % af alle tilfælde kan være forbundet med en stavefejl i en patients DNA. I denne undersøgelse gav forskerne støtte til et tidligere skøn og fremhævede, hvilke gener der kan spille en afgørende rolle i sygdommen.

“Cerebral parese er et af neurologiens ældste uløste mysterier. Resultaterne fra denne undersøgelse viser, hvordan fremskridt inden for genomforskning giver forskerne de hårde beviser, de har brug for til at afdække årsagerne bag denne og andre invaliderende neurologiske lidelser,” sagde Jim Koenig, Ph.D., programdirektør ved NINDS.

Undersøgelsen blev ledet af Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., assisterende professor i genetik ved Washington University School of Medicine, St. Louis, og Sara A. Lewis, Ph.D., der er postdoc i det laboratorium, som Dr. Kruer leder.

Forskerne søgte efter det, der er kendt som “de novo” eller spontane mutationer i generne hos 250 familier fra USA, Kina og Australien gennem et samarbejde, der blev muliggjort af International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Man mener, at disse sjældne mutationer opstår, når celler ved et uheld laver fejl ved kopiering af deres DNA, når de formerer og deler sig. En avanceret teknik, kaldet “whole exome sequencing”, blev anvendt til at aflæse og sammenligne de nøjagtige koder for hvert enkelt gen, der er indskrevet i patienternes kromosomer, med deres forældres koder. Eventuelle nye forskelle repræsenterede de novo-mutationer, som enten var sket, mens forældrenes sæd- eller ægcelle formerede sig eller efter undfangelsen.

I første omgang fandt forskerne, at cerebral parese-patienterne havde højere niveauer af potentielt skadelige de novo-mutationer end deres forældre. Mange af disse mutationer viste sig at være koncentreret i gener, der er meget følsomme over for de mindste ændringer i DNA’s bogstavkode. Faktisk anslog de, at omkring 11,9 % af tilfældene kunne forklares med skadelige de novo-mutationer. Dette gjaldt især for de idiopatiske tilfælde, som ikke havde nogen kendt årsag, og som udgjorde størstedelen (62,8 %) af tilfældene i undersøgelsen.

Omkring yderligere 2 % af tilfældene syntes at være forbundet med recessive eller svagere versioner af generne. Dette hævede skønnet over de tilfælde, der kunne være knyttet til genetiske problemer, fra 11,9 % til 14 %, som det tidligere er blevet rapporteret.

Dertil kommer, at resultaterne førte til anbefalinger om mere skræddersyede behandlinger af tre patienter.

“Håbet med forskningen i det menneskelige genom er, at den vil hjælpe lægerne med at finde de bedste, mest personlige match mellem behandlinger og sygdomme. Disse resultater tyder på, at dette kan være muligt for nogle patienter med cerebral parese,” siger Chris Wellington, programdirektør i Division of Genome Sciences ved NIH’s National Institute of Human Genome Research, som også har ydet støtte til undersøgelsen.

Når forskerne kiggede nærmere på resultaterne, fandt de, at otte gener havde to eller flere skadelige de novo-mutationer. Fire af disse gener, mærket RHOB, FBXO31, DHX32 og ALK, blev for nylig impliceret i CP, mens de andre fire var blevet identificeret i tidligere undersøgelser.

Forskerne var især overrasket over resultaterne for RHOB og FBXO31. To tilfælde i undersøgelsen havde den samme spontane mutation i RHOB. Ligeledes havde to andre tilfælde den samme de novo-mutation i FBXO31.

“Oddsene for, at dette sker tilfældigt, er utroligt lave. Det tyder på, at disse gener er stærkt forbundet med cerebral parese”, sagde Dr. Jin.

Forskerne kiggede også på generne bag andre hjerneudviklingsforstyrrelser og fandt, at omkring 28 % af de cerebral parese-gener, der blev identificeret i denne undersøgelse, er blevet forbundet med intellektuel funktionsnedsættelse, 11 % med epilepsi og 6,3 % med autismespektrumforstyrrelser. I modsætning hertil fandt forskerne ingen signifikant overlapning mellem generne for cerebral parese og dem, der er involveret i den neurodegenerative sygdom Alzheimers sygdom, som angriber hjernen senere i livet.

“Vores resultater understøtter ideen om, at cerebral parese ikke er én snæver sygdom, men et spektrum af overlappende neuroudviklingsmæssige problemer,” siger dr. Lewis.

En yderligere analyse af resultaterne tyder på, at mange af de gener, de fandt i denne undersøgelse, herunder seks af de otte gener, der havde to eller flere de novo-mutationer, kontrollerer ledningsføringen af neurale kredsløb i den tidlige udvikling. Specifikt er disse gener kendt for at være involveret i enten opbygningen af proteinstilladser, der beklæder perimeterne af neurale kredsløb, eller i væksten og udvidelsen af neuroner, mens de kobles sammen.

Eksperimenter på frugtfluer, formelt kendt som Drosophila melanogaster, støttede denne idé. For at gøre dette muterede forskerne flueversioner af de ledningsgener, som de identificerede hos patienterne med cerebral parese. De fandt, at mutationer i 71 % af disse gener forårsagede, at fluerne fik problemer med at bevæge sig, herunder at gå, dreje og balancere. Resultaterne tyder på, at disse gener spiller en afgørende rolle for bevægelse. De anslog, at der kun var 3 % chance for, at disse problemer ville opstå, hvis de blindt havde muteret et hvilket som helst gen i fluens genom.

“Behandlinger for patienter med cerebral parese har ikke ændret sig i årtier”, sagde Dr. Kruer. “I fremtiden har vi planer om at undersøge, hvordan disse resultater kan bruges til at ændre det.”

Disse undersøgelser blev støttet af NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), Scott Family Foundation, Cure CP, National Health and Medical Research Council (Australien; grant 1099163), The Tenix Foundation, National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Sveriges Innovationsagentur; 2015-04780), James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship ved Yale University School of Medicine og American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov er nationens førende finansieringsselskab for forskning i hjernen og nervesystemet. NINDS’ mission er at søge grundlæggende viden om hjernen og nervesystemet og at bruge denne viden til at reducere byrden af neurologiske sygdomme.

Om National Institutes of Health (NIH):NIH, nationens agentur for medicinsk forskning, omfatter 27 institutter og centre og er en del af det amerikanske sundhedsministerium (Department of Health and Human Services). NIH er det primære føderale agentur, der udfører og støtter grundlæggende, klinisk og translationel medicinsk forskning og undersøger årsager, behandlinger og helbredelsesmetoder for både almindelige og sjældne sygdomme. Du kan få flere oplysninger om NIH og dets programmer på www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

####