VARSLER OG FORANSTALTNINGER
Arterielle okklusive hændelser (AOE’er): AOE’er, herunder dødsfald, er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG i OPTIC og PACE. Disse omfattede kardiovaskulære, cerebrovaskulære og perifere vaskulære hændelser. Incidensen af AOE’er i OPTIC (45 mg → 15 mg) var 13 % af 94 patienter; 5 % oplevede grad 3 eller 4. I PACE var forekomsten af AOE’er 26 % af 449 patienter; 14 % oplevede grad 3 eller 4. Der opstod dødelige AOE’er hos 2,1 % af patienterne i OPTIC og hos 2 % af patienterne i PACE. Nogle patienter i PACE oplevede tilbagevendende eller multisite vaskulær okklusion. Patienter med og uden kardiovaskulære risikofaktorer, herunder patienter på 50 år eller yngre, oplevede disse hændelser. De mest almindelige risikofaktorer, der blev observeret i forbindelse med disse hændelser i PACE, var forhøjet blodtryk, hyperkolesterolæmi og ikke-ischæmisk hjertesygdom. I OPTIC og PACE var AOE’er hyppigere med stigende alder.
I OPTIC blev patienter med ukontrolleret hypertension eller diabetes og patienter med klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom udelukket. I PACE blev patienter med ukontrolleret hypertriglyceridæmi og patienter med klinisk signifikant eller aktiv kardiovaskulær sygdom inden for de 3 måneder forud for den første dosis af ICLUSIG udelukket. Overvej, om fordelene ved ICLUSIG forventes at overstige risiciene.
Overvågning for tegn på AOE’er. Afbryd, genoptag derefter med samme eller nedsat dosis eller afbryd ICLUSIG på baggrund af tilbagefald/værhedsgrad. Overvej fordel-risiko for at vejlede en beslutning om at genoptage ICLUSIG.
Venøse tromboemboliske hændelser (VTE’er): Alvorlige eller alvorlige VTE’er er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. I PACE forekom VTE’er hos 6 % af 449 patienter, herunder alvorlige eller svære (grad 3 eller 4) VTE’er hos 5,8 % af patienterne. VTE’er omfattede dyb venetrombose, lungeemboli, overfladisk tromboflebitis, retinal veneokklusion og retinal venetrombose med synstab. Incidensen var højere hos patienter med Ph+ ALL (9 % af 32 patienter) og BP-CML (10 % af 62 patienter). En ud af 94 patienter i OPTIC oplevede en VTE (grad 1 retinal veneokklusion). Overvåg for tegn på VTE. Afbryd, genoptag derefter med samme eller nedsat dosis eller afbryd ICLUSIG baseret på tilbagefald/værhedsgrad.
Hjertesvigt: Dødelige, alvorlige eller alvorlige hændelser med hjertesvigt er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. I PACE forekom hjertesvigt hos 9 % af 449 patienter; 7 % oplevede alvorlig eller svær (grad 3 eller højere). Hjertesvigt opstod hos 12 % af 94 patienter i OPTIC; 1,1 % oplevede alvorlig eller alvorlig (grad 3 eller 4). I PACE var de hyppigst rapporterede hændelser med hjertesvigt (≥2 %) kongestivt hjertesvigt (3,1 %), nedsat ejektionsfraktion (2,9 %) og hjertesvigt (2 %). I OPTIC var de hyppigst rapporterede hjertesvigtbegivenheder (>1 patient hver) venstre ventrikulær hypertrofi (2,1 %) og forhøjet BNP (2,1 %). Overvåg patienterne for tegn eller symptomer, der er forenelige med hjertesvigt, og håndter hjertesvigt som klinisk indiceret. Afbryd, genoptag derefter med reduceret dosis eller seponer ICLUSIG ved ny eller forværring af hjertesvigt.
Hepatotoksicitet: ICLUSIG kan forårsage hepatotoksicitet, herunder leversvigt og død. Fulminant leversvigt, der førte til død, opstod hos 3 patienter, og leversvigt opstod inden for 1 uge efter start af ICLUSIG hos en af disse patienter. Disse dødstilfælde opstod hos patienter med BP-CML eller Ph+ ALL. Hepatotoksicitet opstod hos 25 % af 94 patienter i OPTIC og 32 % af 449 patienter i PACE. Hepatotoksicitet af grad 3 eller 4 forekom i OPTIC (6 % af 94 patienter) og PACE (13 % af 449 patienter). De hyppigste hepatotoksiske hændelser var forhøjede værdier af ALT, AST, GGT, bilirubin og alkalisk fosfatase. Overvåg leverfunktionstests ved baseline og derefter mindst en gang om måneden eller som klinisk indiceret. Afbryd, genoptag derefter med en reduceret dosis eller seponer ICLUSIG baseret på tilbagefald/værhedsgrad.
Hypertension: Alvorlig eller alvorlig hypertension, herunder hypertensiv krise, er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. Patienterne kan kræve akut klinisk indgreb for hypertension forbundet med forvirring, hovedpine, brystsmerter eller åndenød. Overvåg blodtrykket ved baseline og som klinisk indiceret og håndter hypertension som klinisk indiceret. Afbryd, dosisreducer eller stop ICLUSIG, hvis hypertension ikke er medicinsk kontrolleret. Ved betydelig forværring, labilt eller behandlingsresistent hypertension skal ICLUSIG afbrydes og det overvejes at evaluere for stenose i nyrearterierne.
Pancreatitis: Alvorlig eller alvorlig pancreatitis er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. Forhøjninger af lipase og amylase er også forekommet. I størstedelen af de tilfælde, der førte til dosisændring eller ophør af behandlingen, forsvandt pancreatitis inden for 2 uger. Overvåg serumlipase hver 2. uge i de første 2 måneder og derefter hver måned derefter eller som klinisk indiceret. Overvej yderligere serumlipasemonitorering hos patienter med en historie med pancreatitis eller alkoholmisbrug. Afbryd, genoptag derefter med samme eller reduceret dosis eller seponer ICLUSIG afhængigt af sværhedsgrad. Vurder for pancreatitis, når lipaseforhøjelsen ledsages af abdominale symptomer.
Øget toksicitet ved nydiagnosticeret CML i kronisk fase: I et prospektivt randomiseret klinisk forsøg i første linje behandling af nydiagnosticerede patienter med CP-CML øgede enkeltstof ICLUSIG 45 mg en gang dagligt risikoen for alvorlige bivirkninger 2 gange i forhold til enkeltstof imatinib 400 mg en gang dagligt. Medianeksponeringen for behandlingen var mindre end 6 måneder. Forsøget blev afbrudt på grund af sikkerhed. Arteriel og venøs trombose og okklusioner opstod mindst dobbelt så hyppigt i ICLUSIG-armen sammenlignet med imatinib-armen. Sammenlignet med imatinib-behandlede patienter udviste ICLUSIG-behandlede patienter en større forekomst af myelosuppression, pancreatitis, hepatotoksicitet, hjertesvigt, hypertension samt hud- og subkutane vævsforstyrrelser. ICLUSIG er ikke indiceret og anbefales ikke til behandling af patienter med nydiagnosticeret CP-CML.
Neuropati: Perifer og kraniel neuropati forekom hos patienter i OPTIC og PACE. Nogle af disse hændelser i PACE var af grad 3 eller 4. Overvåg patienterne for symptomer på neuropati, såsom hypoæstesi, hyperæstesi, paræstesi, ubehag, en brændende fornemmelse, neuropatiske smerter eller svaghed. Afbryd, genoptag derefter med samme eller reduceret dosis eller afbryd ICLUSIG baseret på tilbagefald/værhedsgrad.
Okular toksicitet: Alvorlig eller alvorlig okulær toksicitet, der har ført til blindhed eller sløret syn, er forekommet hos ICLUSIG-behandlede patienter. De hyppigst forekommende okulære toksiciteter, der optrådte i OPTIC og PACE, var tørre øjne, sløret syn og øjensmerter. Toksiciteter på nethinden omfattede aldersrelateret makuladegeneration, makulaødem, nethindeløsning, nethindeblødning og glaslegemer. Udfør omfattende øjenundersøgelser ved baseline og periodisk under behandlingen.
Blødning: Dødelige og alvorlige blødningshændelser er forekommet hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. Der opstod dødelige blødninger i PACE og alvorlige blødninger i OPTIC og PACE. Forekomsten af alvorlige blødningshændelser var højere hos patienter med AP-CML, BP-CML og Ph+ ALL. Gastrointestinale blødninger og subdurale hæmatomer var de hyppigst rapporterede alvorlige blødninger. Hændelser opstod ofte hos patienter med trombocytopeni af grad 4. Overvåg for blødninger, og behandl patienterne som klinisk indiceret. Afbryd, genoptag derefter med samme eller reduceret dosis eller afbryd ICLUSIG baseret på gentagelse/værhedsgrad.
Væskeophobning: Der er forekommet dødelige og alvorlige væskeretentionshændelser hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. I PACE var der et tilfælde af hjerneødem med dødelig udgang, og alvorlige hændelser omfattede pleuraeffusion, perikardieeffusion og angioødem. Overvåg for væskeretention og behandl patienter som klinisk indiceret. Afbryd, genoptag derefter med samme eller reduceret dosis eller seponer ICLUSIG på baggrund af tilbagefald/værhedsgrad.
Cardiac Arrhythmias: Kardiale arytmier, herunder ventrikulære og atrielle arytmier, forekom hos patienter i OPTIC og PACE. For nogle patienter var hændelserne alvorlige eller alvorlige (grad 3 eller 4) og førte til hospitalsindlæggelse. Overvåg for tegn og symptomer, der tyder på langsom hjerterytme (besvimelse, svimmelhed) eller hurtig hjerterytme (brystsmerter, hjertebanken eller svimmelhed), og behandl patienterne som klinisk indiceret. Afbryd, genoptag derefter med samme eller reduceret dosis eller afbryd ICLUSIG på baggrund af tilbagefald/værhedsgrad.
Myelosuppression: Grad 3- eller 4-hændelser med neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom hos patienter i OPTIC og PACE. Forekomsten af myelosuppression var større hos patienter med AP-CML, BP-CML og Ph+ ALL end hos patienter med CP-CML. Der skal udtages komplette blodtællinger hver 2. uge i de første 3 måneder og derefter hver måned eller som klinisk indiceret. Hvis ANC mindre end 1 x 109/L eller trombocytter mindre end 50 x 109/L, skal ICLUSIG afbrydes, indtil ANC er mindst 1,5 x 109/L og trombocytter mindst 75 x 109/L, og derefter genoptages med samme eller reduceret dosis.
Tumor Lysis Syndrome (TLS): Alvorligt TLS blev rapporteret hos ICLUSIG-behandlede patienter i OPTIC og PACE. Sørg for tilstrækkelig hydrering og behandl høje urinsyreniveauer, inden ICLUSIG startes.
Reversibelt posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS): RPLS (også kendt som Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) er blevet rapporteret hos patienter, der har modtaget ICLUSIG. Sammen med neurologiske tegn og symptomer kan der være hypertension til stede. Diagnosen stilles med understøttende fund på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen. Afbryd ICLUSIG, indtil det er løst. Sikkerheden ved genoptagelse af ICLUSIG hos patienter ved resolution af RPLS er ukendt.
Svækket sårheling og gastrointestinal perforation: Forringet sårheling forekom hos patienter, der fik ICLUSIG. Afhold ICLUSIG i mindst 1 uge før elektiv kirurgi. Må ikke administreres i mindst 2 uger efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af ICLUSIG efter løsning af sårhelingskomplikationer er ikke blevet fastslået. Gastrointestinal perforation eller fistel opstod hos patienter, der fik ICLUSIG. Afbrydes permanent hos patienter med gastrointestinal perforation.
Embryo-føtal toksicitet: Baseret på dets virkningsmekanisme og resultater fra dyreforsøg kan ICLUSIG forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. I reproduktionsstudier på dyr optrådte skadelige udviklingsmæssige virkninger ved eksponeringer, der var lavere end eksponeringer hos mennesker ved den anbefalede dosis til mennesker. Advisér gravide kvinder om den potentielle risiko for fosteret. Rådgiv kvinder med reproduktionspotentiale at anvende effektiv prævention under behandlingen med ICLUSIG og i 3 uger efter den sidste dosis.