Af Dr. Sanchari Sinha Dutta, Ph.D.Anmeldt af Emily Henderson, B.Sc.

Medfødte stofskiftefejl er en gruppe af genetiske lidelser forårsaget af unormal funktion af specifikke proteiner relateret til metaboliske veje.

Image Credit: Yeexin Richelle/.com

Hvad er medfødte stofskiftefejl?

Inborn errors of metabolism er primært forbundet med ukorrekt fordøjelse af fødevarer og defekter i oplagringen af kulhydrater, fedtsyrer og proteiner, hvilket fører til unormal ophobning af metabolitter og nedsat produktion af energi.

Disse sygdomme skyldes mutationer i gener, der koder for enzymer, membrantransportører og andre funktionelle proteiner, der er relateret til forskellige metaboliske veje. De nedarves for det meste autosomalt recessivt og sjældent autosomalt dominerende og X-bundet.

Selv om den enkelte medfødte stofskiftefejl er meget sjælden, er de samlet set meget almindelige, idet de rammer 1 ud af 2.500 spædbørn ved fødslen. Der findes forskellige typer af medfødte stofskiftefejl, herunder maple sugar urine disease, fructoseintolerance, galactosæmi og phenylketonuri. Disse lidelser kan identificeres ved hjælp af screeningstest for nyfødte.

Klassifikation af medfødte stofskiftefejl

Medfødte stofskiftefejl kategoriseres hovedsageligt afhængigt af deres opståen, primære tegn og symptomer, berørte organer/systemer og sygdomsforekomst (akut/kronisk).

I organiske acidæmier er stofskiftet af kulhydrater, proteiner og fedtstoffer nedsat, hvilket fører til metabolisk acidose med ketose, forhøjet laktatniveau og hyperammonæmi. Almindelige eksempler er methylmalonsyreacidæmi og multiple carboxylasemangler.

I fedtsyreoxidationsforstyrrelser er den mitokondrielle beta-oxidationsvej forstyrret. Der kan også forekomme forstyrrelser i carnitintransportvejen, hvilket fører til unormal fedtsyretransport. Disse lidelser er karakteriseret ved hypoglykæmi med hypoketose, kardiomyopati og hyperammonæmi. Almindelige eksempler er kort-, mellem- og langkædede acyl-CoA-dehydrogenase-mangler.

Aminoacidopatier skyldes mangler i enzymer relateret til aminosyremetabolisme. I nogle tilfælde ligner karakteristika for aminoacidopatier dem for organiske acidæmier, men generelt er karakteristikaene uspecifikke og heterogene i deres natur. Almindelige eksempler er phenylketonuri, ahornsirup urinsygdom, tyrosinæmi og homocystinuri.

forstyrrelser i kulhydratmetabolismen skyldes primært ukorrekt metabolisme af kulhydrater, unormal glykogensyntese eller nedsat glukoneogenese. Disse lidelser er karakteriseret ved hypoglykæmi, mælkesyregigt eller ketose og hepatosplenomegali. Almindelige eksempler er fructoseintolerance, galactosæmi, fructose 1,6-diphosphatase-mangel og glykogenlagringsforstyrrelser.

I lysosomale lagringsforstyrrelser forekommer lysosomal ophobning af glykoproteiner, glykolipider og glykosaminoglykan i mange væv. Disse lidelser er karakteriseret ved neurodegeneration, organomegali og grovhed i ansigtet. Almindelige eksempler er Niemann-Pick-sygdommen, Gauchers sygdom og mucopolysaccharidose.

Lacetatacidose er karakteriseret ved unormal ophobning af mælkesyre i blodet. Tilstanden skyldes et lavere iltniveau i vævene, som udløser produktionen af mælkesyre. Almindelige eksempler er pyruvatdehydrogenasemangel og cytokromoxidasemangel.

Ureacyklusforstyrrelser opstår, når kvælstof produceret fra proteinmetabolisme ikke kan omdannes til urinstof, hvilket fører til unormal ophobning af ammoniak i blodet. Disse lidelser er karakteriseret ved hyperammonæmi og respiratorisk alkalose. Almindelige eksempler er ornithin-transcarbamylasemangel, citrullinæmi og argininosuccininsyreuræmi.

Peroxisomale lidelser opstår på grund af defekt i peroxisomale enzymer eller ukorrekt biogenese af peroxisomer. De kliniske karakteristika svarer generelt til lysosomale lagersygdomme. Almindelige eksempler er Zellwegers syndrom og neonatal adrenoleukodystrofi.

Hvad er de almindelige symptomer på medfødte stofskiftefejl?

Tegnene og symptomerne på medfødte stofskiftefejl afhænger af de specifikke forhold. Nogle almindelige symptomer omfatter vægttab, manglende vækst hos spædbørn og børn, manglende energi, alvorlig træthed, lavt blodglukoseniveau, højt ammoniak- eller syreindhold i blodet, nedsat lever- og mavefunktion, opkastninger, diarré, udviklingsforsinkelser, kramper og andre fejl i centralnervesystemet.

Hvordan diagnosticeres disse lidelser?

Ved fødslen udføres der screeningstest for nyfødte for at vurdere mulige tegn på medfødte stofskiftefejl hos spædbørn. Da nogle tilstande er forbundet med en række forskellige symptomer, kan lægerne bede om flere prøver. hvis der findes abnormiteter, udføres yderligere prøver for at bekræfte diagnosen.

For at overveje tilstedeværelsen af medfødte stofskiftefejl er der retningslinjer for læger i primærsektoren. Disse er som følger:

• Differentialdiagnose af sepsis, toksisk indtagelse eller anoxisk encephalopati
• Persistens af symptomer, selv efter behandling af almindeligt mistænkte tilstande
• Svigt i at få en endelig diagnose ved hjælp af almindelige laboratorieprøver
• Akut eller kronisk præsentation af tilstanden; Tilbagevendende eller progressiv sygdom i alle aldre
• Sygdomsforekomst selv uden familiehistorie om genetisk eller metabolisk lidelse
• Nyfødt død af uerkendte årsager

For at bekræfte diagnosen udføres der ofte laboratorieprøver for at analysere niveauet af ammoniak eller andre komponenter i blodet eller urinen. Ved nogle tilstande udføres der også prøver på væv isoleret fra lever, muskler, knoglemarv, hjerne eller hud.

Hvordan behandles medfødte stofskiftefejl?

Behandling af medfødte stofskiftefejl afhænger af en specifik tilstand. I nogle alvorlige tilfælde kan patienterne have brug for respiratoriske og hjertestøttesystemer. Da det i første omgang ikke er muligt at fastslå, hvilken stofskiftevej der er forstyrret, er det vigtigt at stoppe alle former for oral indtagelse. For at opfylde energibehovet gives disse patienter puro glukose (8 – 10 mg/kg/min) intravenøst.

Hvis der ikke er fejl i fedtsyreoxidationen, kan der gives intravenøse lipidopløsninger. Der bør ikke gives protein i 48 – 72 timer, og indtil eventuelle defekter i protein, metabolismeveje er udelukket. Patienter med hyperglykæmi bør administreres med insulin.

Det er også vigtigt at fjerne toksiske metabolitter, der er ophobet i blodet. Der kan f.eks. foretages hæmodialyse i tilfælde af alvorlig hyperammonæmi. Patienter med enzymmangler kan have gavn af enzymerstatningsterapier.

Videre læsning

• Alt indhold om stofskifte
• Hvad er anabolisme?
• Hvad er stofskifte?
• Videnskab om stofskifte
• Metabolisme centrale biokemikalier

Skrevet af

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta er en videnskabskommunikator, der tror på at sprede videnskabens kraft i alle hjørner af verden. Hun har en bachelor of Science (B.Sc.) og en master of Science (M.Sc.) i biologi og human fysiologi. Efter sin kandidatgrad fortsatte Sanchari med at studere en ph.d.-grad i human fysiologi. Hun har forfattet mere end 10 originale forskningsartikler, som alle er blevet offentliggjort i verdenskendte internationale tidsskrifter.