VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORSVARSLER.
FORSIGTIGELSER
Hypothalamus-hypofyse-nyrebark-akse (HPA-akse) undertrykkelse
Systemiske virkninger af topiske kortikosteroider kan omfatte reversibel undertrykkelse af HPA-aksen, manifestationer af Cushings syndrom, hyperglykæmi og glukosuri.
Studier udført på pædiatriske forsøgspersoner påvistereversibel HPA-akse-suppression efter brug af Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) . Pædiatriske patienter kan være mere modtagelige end voksne for systemisk toksicitet fraækvivalente doser af Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) på grund af deres større forhold mellem hudoverflade og kropsmasse .
Patienter, der anvender et aktuelt kortikosteroid på et stort overfladeareal eller på områder under okklusion, bør overvejes til periodisk evaluering af HPA-aksen. Dette kan gøres ved hjælp af cosyntropin (ACTH1-24)-stimuleringstest (CST).
Hvis der konstateres undertrykkelse af HPA-aksen, skal hyppigheden af anvendelsen reduceres, eller lægemidlet skal trækkes tilbage, eller der skal erstattes med et mindre potent kortikosteroid. Tegn og symptomer på glukokortikosteroidinsufficiens kan forekomme, hvilket kræver supplerende systemiske kortikosteroider.
Begivende hudinfektioner
Hvis hudinfektioner er til stede eller udvikler sig, skal der anvendes et passende svampedræbende, antibakterielt eller antiviralt middel. Hvis der ikke omgående indtræder en gunstig reaktion, skal brugen af Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) ophøre, indtil infektionen er blevet tilstrækkeligt kontrolleret.
Hudirritation
Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) kan forårsage lokale bivirkninger på huden.
Hvis der opstår irritation, skal Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) ophøre med at anvendes, og passende behandling skal iværksættes. Allergisk kontaktdermatitis med kortikosteroider diagnosticeres normalt ved at observere en manglende heling snarere end ved at bemærke en klinisk eksacerbation. En sådan observation skal bekræftes med passende lappetest.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringet fertilitet
Der er ikke foretaget undersøgelser for at bestemme detfotokokokarcinogene eller dermale carcinogene potentiale af Locoid Lipocream.
Hydrocortisonbutyrat viste ingen tegn på mutagent eller klastogent potentiale baseret på resultaterne af to in vitro genotoksicitetstest (Ames-test og L5178Y/TK+ muselymfomassay) og en in vivo genotoksicitetstest (musemikronukleusassay).
Ingen tegn på forringelse af fertiliteten eller effekt på parringsevnen blev observeret i et fertilitets- og generelt reproduktionsstudie udført på han- og hunrotter ved subkutane doser op til og med 1,8 mg/kg/dag (0,7X MTHD). Milde virkninger på moderdyr, såsom nedsat fødeindtagelse og en efterfølgende reduktion i kropsvægttilvækst, blev set ved doser ≥ 0,6 mg/kg/dag (0,2X MTHD).
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Graviditetskategori C. Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) bør derfor kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret. Kortikosteroider har vist sig at være teratogene i laboratoriedyr, når de administreres systemisk i relativt lave doser. Nogle kortikosteroider har vist sig at være teratogene efter dermal anvendelse hos forsøgsdyr.
Note: Dyremultiplikatorerne af eksponeringsberegningerne for mennesker i denne etiket er baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealet for en voksen (dvs, mg/m²/dag dosis sammenligninger) under antagelse af 100% human perkutan absorption af en maksimal topisk human dosis (MTHD) for hydrocortisonbutyrat creme (25 g).
Systemiske undersøgelser af embryofetal udvikling blev udført i rotter og kaniner. Subkutane doser på 0,6, 1,8 og 5,4 mg/kg/daghydrocortisonbutyrat blev administreret til drægtige hunrotter i løbet af gestationsdag 6-17. I tilstedeværelse af maternel toksicitet omfattede de føtale virkninger, der blev noteret ved 5,4 mg/kg/dag (2X MTHD), en øget forekomst af forbeningsvariationer og uskiftet sternhinde. Der blev ikke konstateret nogen behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet ved doser på henholdsvis 5,4 mg/kg/dag og 1,8 mg/kg/dag (henholdsvis 2X MTHD og 0,7X MTHD).
Subkutane doser på 0,1, 0,2 og 0,3 mg/kg/dag hydrocortisonbutyrat blev administreret til drægtige hunkaniner i løbet af drægtighedsdag 7 – 20. Der blev konstateret en øget forekomst af abort ved 0,3 mg/kg/dag (0,2X MTHD). I fravær af maternel toksicitet blev der konstateret en dosisafhængig nedsættelse af fosterets kropsvægt ved doser ≥ 0,1 mg/kg/dag (0,1XMTHD). Yderligere indikatorer for embyrofetal toksicitet (reduktion i kuldstørrelse, nedsat antal levedygtige fostre, øget postimplantationstab) opstod ved doser ≥ 0,2 mg/kg/dag (0,2X MTHD). Yderligere føtale virkninger, der blev bemærket i denne undersøgelse, omfattede forsinket forbening ved doser ≥ 0,1 mg/kg/dag og en øget forekomst af fostermisdannelser (primært skeletmisdannelser) ved doser ≥ 0,2 mg/kg/dag. En dosis, ved hvilken der ikke blev observeret behandlingsrelaterede effekter på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet, blev ikke fastlagt i denne undersøgelse.
Der blev gennemført yderligere systemiske undersøgelser af embryofetal udvikling i rotter og mus. Subkutane doser på 0,1 og 9 mg/kg/daghydrocortisonbutyrat blev indgivet til drægtige hunrotter i løbet af drægtighedsdag 9 – 15. Ved tilstedeværelse af maternel toksicitet blev der ved en dosis på 9 mg/kg/dag (3XMTHD) konstateret en stigning i fosterdødelighed og fosterresorptioner og en stigning i antallet af fossiler i halerygsøjlen. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet ved 0,1 mg/kg/dag (0,1X MTHD).
Subkutane doser af 0,2 og 1 mg/kg/dag hydrocortisonebutyrat blev administreret til drægtige hunmus i drægtighedsdagene 7 -13. I fravær af maternel toksicitet blev der ved en dosis på 1 mg/kg/dag (0,2XMTHD) konstateret et øget antal cervikale ribben og et foster med klumpede ben. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet ved doser på henholdsvis 1 og 0,2 mg/kg/dag (henholdsvis 0,2X MTHD og 0,1XMTHD).
Der blev ikke udført aktuelle undersøgelser af embryofetal udvikling med hydrocortisonbutyratcreme. Der blev imidlertid udført topiske undersøgelser af fosterudvikling hos rotter og kaniner med en hydrocortisonbutyrat-salveformulering. Topiske doser af 1 % og 10 % hydrocortisonbutyratsalve blev givet til drægtige hunrotter i drægtighedsdagene 6-15 eller drægtige hunkaniner i drægtighedsdagene 6-18. Der blev konstateret en dosisafhængig stigning i fosterresorptioner hos kaniner (0,2 – 2X MTHD), og fosterresorptioner blev konstateret hos rotter ved 10 % hydrocortisonbutyratsalvedosis (80X MTHD). Der blev ikke konstateret behandlingsrelaterede virkninger på fostertoksicitet ved 1 % hydrocortisonbutyratsalvedosis hos rotter (8 MTHD). En dosis, ved hvilken der ikke blev observeret behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet hos kaniner efter topisk administration af hydrocortisonbutyratsalve, blev ikke fastslået i denne undersøgelse. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede virkninger på teratogenicitet ved en dosis på 10 % hydrocortisonbutyratsalve hos rotter eller kaniner (henholdsvis 80X MTHD og 2X MTHD).
Der blev udført en undersøgelse af peri- og postnatal udvikling hos rotter. Subkutane doser på 0,6, 1,8 og 5,4 mg/kg/dag hydrocortisonbutyrat blev givet til drægtige hunrotter fra drægtighedsdag 6 – laktation dag 20. Ved tilstedeværelse af maternel toksicitet blev der konstateret et dosisafhængigt fald i fostervægt ved doser ≥ 1,8 mg/kg/dag (0,7X MTHD). Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede effekter på føtal toksicitet ved 0,6 mg/kg/dag (0,2X MTHD). Der blev konstateret forsinkelse i seksuel modning ved 5,4 mg/kg/dag (2X MTHD). Der blev ikke konstateret nogen behandlingsrelaterede virkninger på seksuel modning ved 1,8 mg/kg/dag. Der blev ikke konstateret nogen behandlingsrelaterede virkninger på adfærdsudvikling eller efterfølgende reproduktionsresultater ved 5,4 mg/kg/dag.
Sygeplejende mødre
Systemisk administrerede kortikosteroider forekommer i menneskemælk og kan undertrykke vækst, forstyrre endogen kortikosteroidproduktion eller forårsage andre uheldige virkninger. Det vides ikke, om topisk indgift af kortikosteroider kan resultere i tilstrækkelig systemisk absorption til at producere påviselige mængder i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk, skal der udvises forsigtighed, når Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) administreres til en ammende kvinde.
Pædiatrisk brug
Sikkerhed og virkning hos pædiatriske patienter under 3 måneder er ikke blevet fastslået.
På grund af højere forhold mellem hudoverflade og kropsmasse er pædiatriske patienter i større risiko end voksne for HPA-akse-suppression, når de behandles med topiske kortikosteroider. De har derfor også en større risiko for glukokortikosteroidinsufficiens efter ophør af behandlingen og for Cushings syndrom, mens de er i behandling.
Seksogfirs (86) pædiatriske forsøgspersoner (mellem 5 måneder og 18 år) med moderat til svær atopisk dermatitis med mindst 25 % af kropsoverfladen (BSA), der blev behandlet med Locoid Lipocream (hydrokortisonbutyrat) tre gange dagligt i op til 4 uger, blev vurderet for HPA-akse-suppression i to separate undersøgelser. Sygdomssværhedsgraden (moderat til svær atopisk dermatitis) og doseringsregimet (tre gange dagligt) i disse HPA-akseundersøgelser var forskellige fra den forsøgspopulation (mild til moderat atopisk dermatitis) og doseringsregimet (to gange dagligt), som Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyrat) er indiceret til i denne population. Fem af de 82 evaluerbare forsøgspersoner (6,1 %) viste tegn på suppression, hvor kriteriet for at definere HPA-akse-suppression var et serumkortisolniveau på mindre end eller lig med 18 mikrogram pr. deciliter efter cosyntropinstimulering. Supprimerede forsøgspersoner var mellem 5 måneder og 16 år gamle og havde på indskrivningstidspunktet 25 % til 95 % BSA-involvering. Disse personer udviste ingen kliniske tegn eller symptomer på trods af tegn på HPA-akseundertrykkelse. Ved det første opfølgningsbesøg, ca. en måned efter afslutningen af behandlingen, var cosyntropinstimuleringsresultaterne for alle forsøgspersoner blevet normale med undtagelse af en enkelt forsøgsperson. Denne sidste forsøgsperson genvandt binyrebarkfunktionen 65 dage efter behandlingen.
Cushings syndrom, lineær væksthæmning, forsinket vægtøgning og intrakraniel hypertension er også blevet rapporteret hos pædiatriske patienter, der modtager topiske kortikosteroider. Manifestationer af binyresuppression hos pædiatriske patienter omfatter lave plasmakortisolniveauer til fravær af respons på ACTH-stimulering. Manifestationer af intrakranielhypertension omfatter udbulede fontaneller, hovedpine og bilateralt papilledema.