Pulmonal Langerhans’ cellegranulomatose (LCG) er en diffus, rygerrelateret lungesygdom, der patologisk er karakteriseret ved bronchiolocentrisk inflammation, cystedannelse og udbredte vaskulære abnormiteter og fysiologisk ved træningsbegrænsning. Lungefibrose er en langtidsfølge. Diagnosen kan stilles ved lungebiopsi og bronkoalveolær lavage (BAL).

I artiklerne af Gabbay et al1 og Habibet al2 beskrives to tilfælde af LCG, som recidiverede efter dobbelt lungetransplantation efter henholdsvis to og fire år. Det er de første rapporter om tilbagevendende LCG i den transplanterede lunge. Da lungetransplantation nu er anerkendt som en behandling af denne sygdom, tjener disse to rapporter til at henlede vores opmærksomhed på, hvad der kan vise sig at være begyndelsen på en serie af sådanne tilfælde.

Titlerne på disse to artikler12 henleder også vores opmærksomhed på den tilbageværende forvirring omkring terminologien for denne sygdom. Denne forvirring har været baseret på historiske morfologiske rapporter. “Histiocytoser” er reaktive eller proliferative sygdomme i celler fra det mononukleære fagocytsystem, der klassisk ses i barndommen, og de omfatter Langerhans-cellehistiocytose (LCH) eller granulomatose (LCG), hæmofagocytose syndrom (familiært og reaktivt), sinushistiocytose med massiv lymfadenopati (Rosai-Dorfman sygdom), juvenilt xanthogranulom og malign histiocytose. Disse sygdomme viser stor variation i deres kliniske præsentation, prognose og genetiske implikationer.3 Alle er karakteriseret ved lokaliseret eller generaliseret proliferation af histiocytter, men de adskiller sig fra hinanden i deres morfologi, histokemiske og immunokemiske farvningsmønstre og elektronmikroskopiske træk. Histiocytiske sygdomme kan være generaliserede eller involvere enkelte organer med involvering af knogler, hud, milt, hjerne og lunge, i rækkefølge efter hyppighed.45

Tegningen “histiocytose X” skulle dække et spektrum af tre sygdomme: eosinofilt granulom, Hand-Schüller-Christians sygdom og Letterer-Siwe-sygdom. Disse udtryk er imidlertid ret meningsløse i patologisk henseende. Hand-Schüller-Christian-sygdom er blevet et synonym for multifokalt LCG. Betegnelsen Langerhanscellehistiocytose (LCH)2 afspejler den opfattelse, at denne sygdom er en ægte “histiocytose”. Nogle foretrækker betegnelsen Langerhans’ cellegranulomatose (LCG)1 for at undgå forveksling med betegnelsen histiocytose X, fordi der er visse beviser for, at Langerhans’ celle ikke er et medlem af det mononukleære fagocytsystem og dermed ikke en vævsmakrofag (eller histiocyt).35

Langerhans’ celler er en del af det udbredte system af “dendritiske celler”, som opstår fra CD34+ progenitorer i knoglemarven. Langerhans’ celler er specialiserede og effektive antigenpræsenterende celler for T-cellemedieret immunitet. I LCG er de vigtigste associerede celler imidlertid ikke T-celler, men modne eosinofile celler, deraf det oprindelige navn “eosinofilt granulom”.

Disse to caserapporter har på elegant vis demonstreret immunohistokemiens rolle i forbindelse med bekræftelse af diagnosen og har været baseret på brugen af S100 som en markør for Langerhans-cellen. Immunofænotypen og proliferationsfraktionen er for nylig blevet undersøgt i 26 tilfælde af LCG.3 I alle tilfælde var LCG-cellerne positive for S100-protein, CD1a eller begge dele. I de fleste tilfælde udtrykte LCG-cellerne den makrofagassocierede markør CD68, og i to tilfælde indeholdt de lysozym. Ekspression af både cytoplasmatisk CD2 og CD3 blev observeret i kryostatsnit. Et uventet fund var tilstedeværelsen af placental alkalisk fosfatase i LCG-celler. Langerhansceller i normal hud var negative for både CD2 og CD3, men en del indeholdt placental alkalisk fosfatase.

Langerhanscellegranulomatose er blevet betragtet som en ikke-malign, reaktiv tilstand, hvilket indebærer, at DNA-indholdet i Langerhanscellerne er normalt. Isaacson et al3 har imidlertid for nylig vist, at LCG-celler har en afvigende fænotype og prolifererer lokalt. Der ses mitoser i de Langerhanske celler i LCG, hvilket kunne tyde på, at LCG er en neoplastisk snarere end en reaktiv proces. Implikationerne af disse undersøgelser kan være relevante for fastlæggelsen af fremtidige behandlingsregimer.

Personer med pulmonal LCG præsenterer sig med enten normal eller overvejende restriktiv lungefysiologi; træningsforringelse er almindelig og synes at afspejle pulmonal vaskulær dysfunktion.6 Forløbet af pulmonal LCG er variabelt, vanskeligt at forudsige og spænder fra spontan remission til progressiv respiratorisk insufficiens og død. For at identificere determinanterne for overlevelse foretog Delobbe et al.4 for nylig en overlevelsesanalyse af 45 patienter med pulmonal LCG. Patienterne var mellem 12 og 62 år gamle, 32 var mænd, og de var næsten udelukkende nuværende rygere (96 %). Disse 45 patienter blev fulgt i en medianperiode på seks år (interval 1-29) efter diagnosen. I løbet af observationsperioden overlevede 33 patienter (73 %) (medianopfølgningsperiode 5,8 år; interval 1-29), og 12 (27 %) døde eller blev lungetransplanteret (medianopfølgningsperiode 8,4 år; interval 1,4-16,1). Medianoverlevelsen var ca. 13 år. En univariat analyse viste, at nedsat overlevelse var signifikant forbundet med en højere alder ved diagnosen, et lavere forhold mellem forceret ekspiratorisk volumen i et sekund/forceret vitalkapacitet (FEV1/FVC) ved diagnosen, et højere forhold mellem restvolumen/total lungevolumen (RV/TLV) ved diagnosen og steroidbehandling under opfølgningen.

Rekursiv LCG kan efterligne obliterativ bronchiolitis (OB) i den transplanterede lunge. Sygdommens bronchiolocentricitet og forbindelsen med rygning tyder på, at der er et immunologisk grundlag for sygdommens opståen eller progression, så den første behandlingslinje er, at patienten skal holde op med at ryge. Langerhanscellernes inddragelse i T-lymfocytmedierede immunreaktioner giver mulighed for, at transplantationsimmunosuppressiv behandling, herunder cyclosporin og prednisolon, kan spille en rolle i behandlingen af recidiverende LCG7 . Som case-rapporten af Gabbay et al.1 har vist, kan cyclophosphamid vise sig at være effektivt i behandlingen af recidiverende pulmonal LCG.

Sammenfattende har disse to rapporter vist, at det er vigtigt at tænke på muligheden af diagnosen recidiverende pulmonal LCG hos lungetransplanterede patienter, og at denne sygdom kan efterligne bronchiolitis obliterans syndrom klinisk. Tilstrækkeligt væv til histopatologisk undersøgelse og anvendelse af immunofænotypiske markører vil bekræfte diagnosen. Man afventer nu kliniske forsøg med henblik på at fastlægge passende behandlingsregimer for recidiverende LCG i forbindelse med transplanterede lunger.