Greenblatt startede som ejendomsadvokat for advokatfirmaet Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson i New York. I midten af 1990’erne startede han et cappuccino-kaffefirma med kapselmaskiner på Penn Station og i New Yorks lufthavne, men efter Starbucks’ fremgang solgte han sin virksomhed og vendte tilbage til advokatbranchen. Greenblatt er ophavsmand til bloggen Inspire Conversation, en samling af ressourcer til forældre og teenagere, samt forfatter til tre rejsebøger, hvoraf den ene handler om en familietur til Israel.

Greenblatt har arbejdet for Trump siden 1997 og er steget til executive vice president og chefjurist for Trump og Trump Organization og hans rådgiver om Israel.

Greenblatt går ind for en tostatsløsning, der er opnået af de berørte parter og ikke påtvunget udefra af et organ som FN. Greenblatt har udtalt, at “bosættelser på Vestbredden ikke er en hindring for fred”.

I slutningen af december 2016 udpegede Trump Greenblatt som sin repræsentant for internationale forhandlinger i sin kommende administration. Greenblatt er en af kun fire embedsmænd i administrationen med adgang til Trumps plan for fred i Mellemøsten, sammen med Jared Kushner, ambassadør David Friedman og Kushners rådgiver Avi Berkowitz. Den 5. september 2019 blev det meddelt, at han forlader Det Hvide Hus.

I februar 2020 tiltræder Greenblatt som partner hos OurCrowd, en global ventureinvesteringsplatform, med ansvar for at opbygge forbindelser i Mellemøsten.