Da Kennedy først ankom til Los Angeles, blev han professionel statist i Hollywood.
Efter et par års kamp var Kennedy ikke i stand til at finde en agent og arbejdede som vært på Red Lobster. Han aflagde audition til over 80 reklamefilm, men kunne ikke booke en eneste. Han tog derefter et job som telefonsælger og lærte, at han havde et talent for at sælge ting. Kennedy tænkte så, at hvis han kunne sælge noget, “hvorfor så ikke sælge sig selv?” og blev sin egen agent.
Kennedy skabte en falsk persona, skærmagenten “Marty Power”, for at tiltrække sig opmærksomhed fra rigtige agenter og managers over telefonen, som senere ville booke hans optrædener. Han blev kendt i slutningen af 1990’erne for at spille Randy Meeks i Scream-filmserien. Hans hovedrolle som Tim Avery i Son of the Mask indbragte ham en nominering til en Golden Raspberry Award for værste skuespiller. Filmen skulle inspirere Kennedy til at være vært for dokumentarfilmen Heckler fra 2007, efter at han følte sig såret af filmens dårlige modtagelse, hvor nogle anmeldere angreb ham personligt.
Kennedy dannede et produktionsselskab ved navn Wannabe Producers sammen med Josh, hvorigennem han har produceret programmerne The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet og Living with Fran skabt af David Garrett. Efter Malibu’s Most Wanted, som han både skrev og spillede hovedrollen i, var Kennedy med til at skrive MTV-showet Blowin’ Up (2006) med sin ven, Stu Stone.
Kennedy lånte sin stemme til videospillet ESPN NFL 2K5 som en berømt modstander med sit eget fodboldhold, Upper Darby Cheesesteaks. Han kan også låses op som en free agent tight end i sæsontilstand. Hans optræden som Activisions emcee på Electronic Entertainment Expo 2007 tiltrak sig dog meget kritik, ikke kun for hans uvidenhed om branchen, men også for at optræde beruset, mens han fornærmede publikum.
Mens han arbejdede på sin film Malibu’s Most Wanted, skrev Kennedy en selvbiografi med titlen Wannabe: A Hollywood Experiment. Bogen fortæller om hans liv i Hollywood, hvor han forsøger at blive en stjerne. Den giver en baggrund om hans liv og familie og dykker hurtigt ned i hans eventyr. Den fortæller bl.a. om Kennedys levevilkår i Hollywoods slumkvarterer, hans forfaldne bil og hans nyreproblemer.
Som stand-up-komiker er han også kendt for sine sketchoptrædener i sit tv-realityshow, The Jamie Kennedy Experiment, der blev WB Network’s højest rangerende nye show i 2002, men som blev aflyst i april 2004 på grund af faldende seertal. I 2006 udgav Jizzy Entertainment Unwashed: The Stand-Up Special. I 2008 udgav Kennedy dokumentarfilmen Heckler, der handler om stand-up-komikeres situation i forhold til deres ofte aggressive publikum. I 2007 medvirkede han i Criminal Minds som en kannibalsk satanistisk seriemorder.
Fra 2008 til 2010 spillede Kennedy psykologiprofessor Eli James i CBS-dramaet Ghost Whisperer. Fra 2009 til 2013 var han med i tv-serien The Cleveland Show, hvor han spillede Roberta Tubbs’ kæreste.
Han er også med i Nicktoons’ Fanboy & Chum Chum som Kyle, en usikker troldmandsdreng, der afskyr de livsglade Fanboy og Chum Chum, men som i hemmelighed længes efter deres venskab. I april 2010 rapporterede kilder, at Kennedy højst sandsynligt ville vende tilbage til Scream-franchisen for at medvirke i fjerde afsnit; ifølge Scream-drejebogsforfatter Kevin Williamson blev der dog aldrig lagt planer om, at han skulle vende tilbage til serien, og han tilskriver misinformationen til et opspind fra Kennedys side.
Den 31. december 2012 var Kennedy vært og producerede First Night 2013 with Jamie Kennedy, en nytårsaftens tv-special, der af mange anses for at være et af de værste shows nogensinde. Hans film Lost &Fundet i Armenien, hvor han spiller en amerikansk turist, der ender i en armensk landsby, anklaget for at være en tyrkisk spion, havde senere premiere i udvalgte biografer den 7. juni 2013. Hans seneste film, Buddy Hutchins, hvor Kennedy spiller en nedslidt alkoholiker, der er ved at komme sig, er planlagt til en VOD-udgivelse i 2015. I 2015 spillede han Frump i Colton Tran’s eventyrmysteriefilm Gloom og Beach Patrolman Alex i Allegra Pictures’ gyserfilm The Sand. I 2015 spillede han også hovedrollen som Travis Welker i Tremors 5: Bloodlines og som Rob i Rivers 9.