Farmakoterapeutisk gruppe: Kardiologisk terapi, andre kardiologiske præparater, ATC-kode: C01EB17.

Virkningsmekanisme

Ivabradin er et rent hjerterytmesænkende middel, der virker ved selektiv og specifik hæmning af hjertets pacemaker If-strømmen, der styrer den spontane diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjerterytmen. De kardiale virkninger er specifikke for sinusknuden uden virkning på intra-atriale, atrioventrikulære eller intraventrikulære ledningstider og heller ikke på myokardiekontraktilitet eller ventrikulær repolarisering.

Ivabradin kan også interagere med den retinale strøm Ih, som minder meget om den kardiale If-strøm. Det deltager i den tidsmæssige opløsning af det visuelle system ved at begrænse den retinale reaktion på skarpe lysstimuli. Under udløsende omstændigheder (f.eks. hurtige ændringer i lysstyrken) ligger en delvis hæmning af Ih med ivabradin til grund for de lysfænomener, som patienterne lejlighedsvis kan opleve. Lysende fænomener (fosfenes) beskrives som en forbigående øget lysstyrke i et begrænset område af synsfeltet (se afsnit 4.8).

Farmakodynamiske virkninger

Den vigtigste farmakodynamiske egenskab ved ivabradin hos mennesker er en specifik dosisafhængig reduktion i hjertefrekvensen. Analyse af nedsættelse af hjertefrekvensen med doser op til 20 mg to gange dagligt viser en tendens til en plateaueffekt, som er i overensstemmelse med en reduceret risiko for alvorlig bradykardi under 40 bpm (se afsnit 4.8).

Med sædvanlige anbefalede doser er nedsættelsen af hjertefrekvensen ca. 10 bpm i hvile og under træning. Dette fører til en reduktion af hjertets arbejdsbelastning og myokardiets iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke intrakardiel ledning, kontraktilitet (ingen negativ inotropisk effekt) eller ventrikulær repolarisation:

– i kliniske elektrofysiologiske undersøgelser havde ivabradin ingen effekt på atrioventrikulære eller intraventrikulære ledningstider eller korrigerede QT-intervaller;

– hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ikke nogen skadelig indflydelse på LVEF.

Klinisk effekt og sikkerhed

Den antianginale og anti-iskæmiske effekt af ivabradin blev undersøgt i fem dobbeltblindede randomiserede forsøg (tre versus placebo og et hver versus atenololol og amlodipin). Disse forsøg omfattede i alt 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik ivabradin.

Ivabradin 5 mg to gange dagligt viste sig at være effektivt på motionstestparametre inden for 3 til 4 uger efter behandlingen. Effektiviteten blev bekræftet med 7,5 mg to gange dagligt. Især blev den yderligere fordel i forhold til 5 mg to gange dagligt fastslået i en referencekontrolleret undersøgelse i forhold til atenolol: Den samlede træningsvarighed ved lavpunktet blev forøget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange dagligt og yderligere forbedret med næsten 25 sekunder efter en yderligere 3-måneders periode med tvungen titrering til 7,5 mg to gange dagligt. I denne undersøgelse blev de antianginale og antiiskæmiske fordele ved ivabradin bekræftet hos patienter på 65 år eller derover. Effektiviteten af 5 og 7,5 mg to gange dagligt var konsistent på tværs af studierne med hensyn til belastningstestparametre (samlet belastningsvarighed, tid til begrænsning af angina, tid til anginaudbrud og tid til 1 mm ST-segmentdepression) og var forbundet med et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Den to gange daglige dosering af ivabradin gav ensartet effekt over 24 timer.

I en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af 889 patienter viste ivabradin, der blev givet oven i atenolol 50 mg en gang dagligt, yderligere effekt på alle ETT-parametre i forbindelse med lægemiddelaktivitetens lavpunkt (12 timer efter oral indtagelse).

I en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse med 725 patienter viste ivabradin ikke yderligere effekt som supplement til amlodipin 10 mg dgl. ved lavpunktet for lægemiddelaktivitet (12 timer efter oral indtagelse), mens der blev vist en yderligere effekt ved toppen (3-4 timer efter oral indtagelse).

I en 1277-patienter randomiseret placebokontrolleret undersøgelse, viste ivabradin en statistisk signifikant yderligere effekt på respons på behandlingen (defineret som et fald på mindst 3 angina anfald pr. uge og/eller en stigning i tiden til 1 mm ST-segmentdepression på mindst 60 s under en ETT på løbebånd) ud over amlodipin 5 mg en gang dagligt eller nifedipin GITS 30 mg en gang dagligt ved lavpunktet for lægemiddelaktivitet (12 timer efter oral indtagelse af ivabradin) i løbet af en 6-ugers behandlingsperiode (OR = 1.3, 95 % CI ; p = 0,012). Ivabradin viste ikke yderligere effekt på sekundære endepunkter af ETT-parametre ved lavpunktet for lægemiddelaktivitet, mens der blev vist en yderligere effekt ved peak (3-4 timer efter oral ivabradinindtagelse).

Ivabradin-effekten blev fuldt ud opretholdt i hele 3- eller 4-måneders behandlingsperioderne i effektforsøgene. Der var ingen tegn på, at der udviklede sig farmakologisk tolerance (tab af effekt) under behandlingen eller på rebound-fænomener efter pludselig ophør af behandlingen. De antianginale og anti-iskæmiske virkninger af ivabradin var forbundet med dosisafhængige reduktioner i hjertefrekvensen og med et signifikant fald i rate-trykproduktet (hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under træning. Virkningerne på blodtryk og perifer vaskulær modstand var mindre og ikke klinisk signifikante.

Der blev påvist en vedvarende reduktion af hjertefrekvensen hos patienter, der blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713). Der blev ikke observeret nogen indflydelse på glukose- eller lipidmetabolismen.

Den antianginale og anti-iskæmiske effekt af ivabradin blev bevaret hos diabetiske patienter (n = 457) med en lignende sikkerhedsprofil sammenlignet med den samlede population.

En stor effektundersøgelse, BEAUTIFUL, blev udført på 10917 patienter med koronararteriesygdom og venstre ventrikeldysfunktion (LVEF < 40%) oven på optimal baggrundsbehandling, hvor 86,9% af patienterne fik betablokkere. Det vigtigste effektivitetskriterium var det sammensatte af kardiovaskulær død, indlæggelse for akut MI eller indlæggelse for nyopstået eller forværring af hjertesvigt. Undersøgelsen viste ingen forskel i hastigheden af det primære sammensatte resultat i ivabradin-gruppen sammenlignet med placebogruppen (relativ risiko ivabradin:placebo 1,00, p = 0,945).

I en post-hoc undergruppe af patienter med symptomatisk angina pectoris ved randomiseringen (n = 1507) blev der ikke identificeret noget sikkerhedssignal vedrørende kardiovaskulær død, hospitalsindlæggelse for akut MI eller hjertesvigt (ivabradin 12.0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Et stort resultatstudie, SIGNIFY, blev udført på 19102 patienter med koronararteriesygdom og uden klinisk hjertesvigt (LVEF > 40%), oven på optimal baggrundsbehandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema, der var højere end den godkendte posologi (startdosis 7,5 mg to gange om dagen. (5 mg to gange i døgnet, hvis alder ≥ 75 år) og titrering op til 10 mg to gange i døgnet). Det vigtigste effektivitetskriterium var sammensætningen af kardiovaskulær død eller ikke-fatal MI. Undersøgelsen viste ingen forskel i hastigheden af det primære sammensatte endepunkt (PCE) i ivabradingruppen i forhold til placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi blev rapporteret af 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). Verapamil, diltiazem eller stærke CYP 3A4-hæmmere blev modtaget af 7,1 % af patienterne i løbet af undersøgelsen.

En lille statistisk signifikant stigning i PCE blev observeret i en præspecificeret undergruppe af patienter med angina pectoris patienter i CCS klasse II eller højere ved baseline (n = 12049) (årlige satser 3.4 % versus 2,9 %, relativ risiko ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men ikke i undergruppen af den samlede anginapopulation i CCS klasse ≥ I (n = 14286) (relativ risiko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).

Den højere dosis end den godkendte dosis, der blev anvendt i undersøgelsen, forklarede ikke fuldt ud disse resultater.

SHIFT-undersøgelsen var et stort multicenter, internationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret udfaldsforsøg udført på 6505 voksne patienter med stabil kronisk hjerteinsufficiens (i ≥ 4 uger), NYHA-klasse II til IV, med en reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35 %) og en hvilehjertefrekvens ≥ 70 bpm.

Patienterne modtog standardbehandling, herunder betablokkere (89 %), ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og anti-aldosteronmidler (60 %). I ivabradin-gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange om dagen. Den mediane opfølgningsvarighed var 22,9 måneder. Behandling med ivabradin var forbundet med en gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på 15 bpm fra en baselineværdi på 80 bpm. Forskellen i hjertefrekvens mellem ivabradin- og placeboarmen var 10,8 bpm efter 28 dage, 9,1 bpm efter 12 måneder og 8,3 bpm efter 24 måneder.

Undersøgelsen påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % i hastigheden af det primære sammensatte endepunkt af kardiovaskulær dødelighed og hospitalsindlæggelse for forværring af hjertesvigt (hazard ratio: 0,82, 95 % CI – p<0,0001), der var synlig inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Resultaterne vedrørende det primære endepunkt er hovedsagelig drevet af endepunkterne for hjertesvigt, hospitalsindlæggelse for forværring af hjertesvigt (absolut risiko reduceret med 4,7 %) og dødsfald som følge af hjertesvigt (absolut risiko reduceret med 1,1 %).

Behandlingseffekt på det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og sekundære endepunkter

Reduktionen i det primære endepunkt blev observeret konsekvent uanset køn, NYHA-klasse, iskæmisk eller ikke-iskæmisk hjertesvigt ætiologi og baggrundshistorie af diabetes eller hypertension.

I undergruppen af patienter med HR ≥ 75 bpm (n = 4150) blev der observeret en større reduktion i det primære sammensatte endepunkt på 24 % (hazard ratio: 0,76, 95 % CI – p<0,0001) og for andre sekundære endepunkter, herunder død af alle årsager (hazard ratio: 0,83, 95 % CI – p = 0,0109) og CV-død (hazard ratio: 0,83, 95 % CI – p = 0,0166). I denne undergruppe af patienter er ivabradins sikkerhedsprofil i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for den samlede population.

Der blev observeret en signifikant effekt på det primære sammensatte endepunkt i den samlede gruppe af patienter, der modtog betablokkerbehandling (hazard ratio: 0,85, 95 % CI ). I undergruppen af patienter med HR ≥ 75 bpm og på den anbefalede måldosis af betablokkere blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant fordel på det primære sammensatte endepunkt (hazard ratio: 0,97, 95 % CI ) og andre sekundære endepunkter, herunder hospitalsindlæggelse for forværring af hjertesvigt (hazard ratio: 0.79, 95 % CI ) eller død på grund af hjertesvigt (hazard ratio: 0,69, 95 % CI ).

Der var en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved sidste registrerede værdi, 887 (28 %) af patienterne på ivabradin forbedrede sig mod 776 (24 %) af patienterne på placebo (p = 0,001).

I et randomiseret placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev indsamlet under specifikke oftalmologiske undersøgelser, der havde til formål at dokumentere funktionen af kegle- og stavsystemet og den opstigende synsbane (dvs. elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelt, farvesyn, synsstyrke), hos patienter, der blev behandlet med ivabradin for kronisk stabil angina pectoris over 3 år, ingen nethindetoksicitet.

Pædiatrisk population

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført på 116 pædiatriske patienter (17 i alderen måneder, 36 i alderen år og 63 i alderen år) med CHF og dilateret kardiomyopati (DCM) oven i optimal baggrundsbehandling. 74 modtog ivabradin (forhold 2:1).

Startdosis var 0,02 mg/kg bid i aldersundergruppen måneder, 0,05 mg/kg bid i år og år <40 kg og 2,5 mg bid i år og ≥ 40 kg. Dosis blev tilpasset afhængigt af det terapeutiske respons med maksimale doser på henholdsvis 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid og 15 mg bid. I denne undersøgelse blev ivabradin administreret som oral flydende formulering eller tablet to gange dagligt. Fraværet af farmakokinetisk forskel mellem de 2 formuleringer blev vist i et åbent randomiseret to-periode cross-over studie på 24 voksne raske frivillige

En reduktion af hjertefrekvensen på 20 %, uden bradykardi, blev opnået af 69,9 % af patienterne i ivabradin-gruppen mod 12,2 % i placebogruppen i løbet af titreringsperioden på 2 til 8 uger (Odds Ratio: E = 17,24, 95 % CI ).

De gennemsnitlige ivabradindoser, der tillod at opnå en HRR på 20 %, var 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid og 4,1 ± 2,2 mg bid i aldersundergrupperne år, år og <40 kg og år og ≥ 40 kg, henholdsvis.

Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradingruppen mod 35,4 % til 42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af ivabradin-patienterne mod 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke statistisk signifikante.

Sikkerhedsprofilen, over et år, svarede til den, der er beskrevet hos voksne CHF-patienter.

De langsigtede virkninger af ivabradin på vækst, pubertet og generel udvikling samt den langsigtede effekt af behandling med ivabradin i barndommen for at reducere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er ikke blevet undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at forelægge resultaterne af undersøgelser med referenceproduktet indeholdende ivabradin i alle undergrupper af den pædiatriske population til behandling af angina pectoris.