Isabella forlod ikke Portugal før om otte uger. Hendes far fik forberedt en flåde og et trousseau, og den 19. oktober 1429 forlod Isabella – ledsaget af næsten 2000 portugisere – med en flotille på omkring 20 skibe Portugal for altid. Efter en elleve ugers rejse, hvor flåden blev angrebet af storme, der forårsagede tab af flere skibe og en stor del af hendes brudeudstyr, nåede konvojen frem til Sluys den 25. december 1429. Hertuginden gik fra borde den følgende dag, hvor hun og Philip fejrede deres formelle religiøse bryllup to uger senere, den 7. januar 1430.
Med sin mand og ledsaget af grevinden af Namur, Jeanne de Harcourt, rejste Isabella derefter gennem de vigtigste territorier i Bourgogne: fra Gent (16. januar) til Kortrijk (13. februar) til Lille og derefter til Bruxelles, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen og i midten af marts Noyon, hvor Isabella, der nu var gravid, valgte at hvile sig gennem foråret og først rejste, da Jeanne d’Arc førte et felttog mod det nærliggende Compiègne. Derefter vendte hun tilbage til Gent, hvor hun tog sig af et muligt gildeoprør.
Isabella var i første omgang uforberedt på den overdådige stil ved hoffet i Bourgogne, som var en af de mest ekstravagante i Europa. Den portugisiske infanta, som af den burgundiske ambassade, der havde forhandlet hendes ægteskab på plads, blev beskrevet som en nonne, da de mødtes første gang, og som nu var klædt i løstsiddende tøj og flade overtræk for at skjule sin graviditet, virkede særligt sløj ved sit nye hof. Mere foruroligende for Isabella var imidlertid hendes mands opførsel. Han havde overøst hende med gaver, da hun først ankom, og endnu mere, da hun var blevet gravid; alligevel gjorde han det klart, at han ikke havde til hensigt at holde sine løfter om troskab og kyskhed. Han havde mange kvinder som sine elskere, hvoraf de fleste boede væk fra hoffet, og så mange som 50 uægte børn.
Isabella fødte sit første barn den 30. december 1430 på Coudenberg i Bruxelles, et år efter sit ægteskab. Barnet, Antoine, der var syg ved fødslen, blev døbt den 16. januar 1431, og kort efter rejste begge forældre for at tage sig af hertugens forretninger. I efteråret samme år var Isabella igen gravid med deres anden søn, Joseph; endnu vigtigere var det, at hun havde tilbragt en lang sammenhængende periode sammen med sin mand og demonstreret sin intelligens og sine evner samt sit engagement i burgundisk uafhængighed. På grund af dette, da Karl VII af Frankrig begyndte at angribe Bourgogne i januar 1432, beordrede Filip – som forlod Coudenburg for at forsvare Dijon – at hun skulle repræsentere ham under hans fravær. Antoine og Joseph døde begge i 1432, men hertuginden fødte derefter den kommende Karl den Stærke den 10. november 1433.
Isabella var en raffineret og intelligent kvinde, som kunne lide at være omgivet af kunstnere og digtere. Hun var en gavmild mæcen for kunsten. I politik havde hun stor indflydelse på sin søn, men i endnu højere grad på sin mand, som hun repræsenterede på flere diplomatiske konferencer, og som hun regerede for, når han var fraværende. Hun forhandlede især mange af hendes hofmedlemmers ægteskaber, heriblandt sønnen Karls ægteskab med Katharina af Frankrig. Hun gjorde sig også særlig umage på vegne af Maria af Gelder, som passede på Katharina. Isabella hjalp med at arrangere hendes ægteskab med James II af Skotland, som ville gøre hende til dronning.