KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) udtrykkes på celleoverfladen af både normale celler og kræftceller og spiller en rolle i cellevækst- og proliferationsprocesserne. Nogle EGFR-aktiverende mutationer (exon 19-deletion eller exon 21-punktmutation L858R) i NSCLC-celler er blevet identificeret som værende medvirkende til at fremme tumorcellevækst, blokere apoptose, øge produktionen af angiogene faktorer og lette metastaseprocesser.

Gefitinib hæmmer reversibelt kinaseaktiviteten af wild-type og visse aktiverende mutationer af EGFR og forhindrer autofosforylering af tyrosinrester, der er forbundet med receptoren, hvorved yderligere downstream-signalering hæmmes og EGFR-afhængig proliferation blokeres.

Gefitinibs bindingsaffinitet for EGFR exon 19-deletion eller exon 21-punktmutation L858R-mutationer er højere end affiniteten for EGFR-wild-type EGFR. Gefitinib hæmmer også IGF- og PDGF-medieret signalering ved klinisk relevante koncentrationer; hæmning af andre tyrosinkinase-receptorer er ikke fuldt ud karakteriseret.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed af gefitinib er 60 %, og de højeste plasmaniveauer forekommer 3-7 timer efter dosering. Fødevarer ændrer ikke gefitinibs biotilgængelighed i et klinisk betydningsfuldt omfang. IRESSA kan administreres med eller uden mad. Gefitinib distribueres i vid udstrækning i hele kroppen med et gennemsnitligt steady state-distributionsvolumen på 1400 L efter intravenøs administration. In vitro-binding af gefitinib til humane plasmaproteiner (serumalbumin og α1-syre glykoprotein) er 90 %, uafhængigt af lægemiddelkoncentrationerne. Gefitinib er et substrat for membrantransporten Pglycoprotein (P-gp), men det er usandsynligt, at det påvirker gefitinibabsorptionen, da P-gp er mættet ved højere koncentrationer.

Metabolisme og eliminering

Gefitinib undergår en omfattende hepatisk metabolisme hos mennesker, overvejende af CYP3A4. Der er identificeret tre steder for biotransformation: metabolisme af N-propoxymorpholin-gruppen, demethylering af methoxysubstituenten på quinazolinen og oxidativ defluorering af den halogenerede phenylgruppe. Fem metabolitter er fuldt ud identificeret i fækale ekstrakter, og den vigtigste aktive komponent var O-desmethyl gefitinib, der blev produceret ved CYP2D6-metabolisme og udgjorde 14 % af dosis.

Otte metabolitter blev identificeret i humant plasma. Kun O-desmethyl gefitinib har en eksponering, der er sammenlignelig med gefitinib. Selv om denne metabolit har lignende EGFR-TK-aktivitet som gefitinib i det isolerede enzymassay, havde den kun 1/14 af gefitinibs potens i et af de cellebaserede assays.

Gefitinib cleares primært af leveren med en samlet plasmaclearance og en eliminationshalveringstid på 48 timer efter intravenøs indgift. Variabiliteten mellem forsøgspersoner (variationskoefficient) for AUC hos raske forsøgspersoner var 67 %. Daglig oral indgift af gefitinib til kræftpatienter resulterede i en to-dobbelt akkumulering sammenlignet med indgift af en enkelt dosis. Steady state plasmakoncentrationer opnås inden for 10 dage efter daglig dosering. Udskillelsen af gefitinib og dets metabolitter sker overvejende via fæces (86 %), idet den renale elimination udgør mindre end 4 % af den administrerede dosis.

Specifikke populationer

Alder, køn, kropsvægt, etnicitet eller nyrefunktion

Populationsfarmakokinetiske analyser tyder på, at patientens alder, kropsvægt, etnicitet (populationer inkluderet) eller kreatininclearance (over 20 mL/min) ikke har nogen klinisk betydningsfuld effekt på den forudsagte steady state-trugkoncentration af gefitinib. Populationsfarmakokinetiske analyser af studie 1 viste, at kvinder havde 27 % højere eksponering end mænd; denne forskel blev dog ikke identificeret i analyserne af andre kliniske gefitinib-undersøgelser. Der anbefales ingen dosisjustering baseret på patientens køn.

Hepatisk svækkelse

Den systemiske eksponering af gefitinib blev sammenlignet mellem patienter med let, moderat eller svær hepatisk svækkelse på grund af cirrose (i henhold til Child-Pugh-klassifikation) og raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (N=10/gruppe). Den gennemsnitlige systemiske eksponering (AUC0-∞) var øget med 40 % hos patienter med let nedsat funktionsevne, 263 % hos patienter med moderat nedsat funktionsevne og 166 % hos patienter med svært nedsat leverfunktionsevne. I et studie, der sammenlignede 13 patienter med levermetastaser og moderat nedsat leverfunktion med 14 patienter med levermetastaser og normal leverfunktion, var den systemiske eksponering af gefitinib tilsvarende .

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metaboliserer gefitinib til O-desmethyl gefitinib in vitro. Hos raske CYP2D6 dårlige metabolisatorer var O-desmethyl gefitinib-koncentrationen ikke målbar, og den gennemsnitlige eksponering for gefitinib var 2 gange højere sammenlignet med de omfattende metabolisatorer. Denne stigning i eksponeringen hos CYP2D6 dårlige metabolisatorer kan være klinisk vigtig, fordi nogle bivirkninger er relateret til en højere eksponering af gefitinib. Der anbefales ikke nogen dosisjustering hos patienter med en kendt CYP2D6-generotype for dårlige metabolisatorer, men disse patienter bør overvåges nøje for bivirkninger. Virkningen af CYP2D6-hæmmende lægemidler på gefitinibs farmakokinetik er ikke blevet evalueret. Der bør dog anvendes lignende forholdsregler ved indgivelse af CYP2D6-hæmmere med IRESSA på grund af muligheden for øget eksponering hos disse patienter.

En eksponeringsresponsanalyse viste en stigning i forekomsten af interstitiel lungesygdom (ILD) med en større end 2-dobbelt stigning i gefitinib-eksponeringen .

Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner

Stærk CYP3A4-inducer

Komitant administration af rifampicin (600 mg QD i 16 dage), en stærk inducer af CYP3A4, med gefitinib (500 mg enkeltdosis på dag 10 af gefitinib-administrationen) reducerede den gennemsnitlige AUC af gefitinib med 83 % .

CYP3A4-hæmmer

Komitant administration af itraconazol (200 mg QD i 12 dage), en inhibitor af CYP3A4, med gefitinib (250 mg enkeltdosis på dag 4 af itraconazol-administrationen) til raske mandlige forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige gefitinib AUC med 80 % .

Medikamenter, der påvirker gastrisk pH

Ko-administration af høje doser ranitidin med natriumbicarbonat (for at opretholde gastrisk pH over pH 5,0) til raske forsøgspersoner nedsatte gennemsnitlig gefitinib AUC med 47 % .

I humane levermikrosomundersøgelser havde gefitinib ingen hæmmende virkning på CYP1A2-, CYP2C9- og CYP3A4-aktiviteterne ved koncentrationer fra 2-5000 ng/mL. Ved den højeste undersøgte koncentration (5000 ng/ml) hæmmede gefitinib CYP2C19 med 24 % og CYP2D6 med 43 %.

Eksponeringen for metoprolol, et substrat for CYP2D6, blev øget med 30 %, når det blev givet på dag 15 af gefitinib-doseringen (500 mg dagligt i 28 dage) hos patienter med solide tumorer.

Kliniske undersøgelser

Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Studie 1

Effektiviteten og sikkerheden af IRESSA til førstelinjebehandling af patienter med metastatisk NSCLC indeholdende EGFR exon 19-deletioner eller L858R-substitutionsmutationer blev påvist i et multicenter, single-arm, åbent klinisk studie (Studie 1). I alt 106 behandlingsnaive patienter med metastatisk EGFR-mutationspositiv NSCLC modtog IRESSA i en dosis på 250 mg en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller intolerabel toksicitet. Det vigtigste effektmål var objektiv responsrate (ORR) i henhold til RECIST v1.1 som vurderet af både en blinded independent central review (BICR) og investigatorer. Varigheden af respons (DOR) var en yderligere resultatmåling. Det var et krav, at de berettigede patienter skulle have en deletion i EGFR exon 19 eller L858R-, L861Q- eller G719X-substitutionsmutation og ingen T790M- eller S768I-mutation eller exon 20-indsættelse i tumorprøver som prospektivt bestemt ved et klinisk forsøgsassay. Tumorprøver fra 87 patienter blev testet retrospektivt ved hjælp af therascreen® EGFR RGQ PCR-sættet.

Undersøgelsespopulationens karakteristika var: medianalder 65 år, alder 75 år eller derover (25 %), alder under 65 år (49 %), hvid (100 %), kvinde (71 %), aldrig ryger (64 %), WHO PS 0 (45 %), WHO PS 1 (48 %), WHO PS 2 (7 %) og adenokarcinom histologi (97 %). Seks patienter havde exon 19-deletioner (65 %), 29 patienter havde L858R-substitution (31 %), mens to patienter hver havde tumorer med L861Q- eller G719X-substitutionsmutation.

Medianvarigheden af behandlingen var 8,0 måneder. Efficacy-resultaterne fra studie 1 er opsummeret nedenfor.

Tabel 3 – Efficacy-resultater i studie 1

Effektivitetsparameter	BICR1-vurdering (n=106)2	Investigatorvurdering (n=106)
Objektiv responsrate3	50%	70%
	(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
	Complete Response Rate	0.9%	1.9%
Delvis responsrate	49%	49%	68%
	Medianvarighed af respons (måneder)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 patienter uden mållæsion ved baseline påvist ved BICR blev anset for ikke-respondere 3 Bestemt ved RECIST v 1.1

Svarprocenterne var ens hos patienter, hvis tumorer havde EGFR exon 19-deletioner og exon 21 L858R-substitutionsmutationer. Der blev observeret to delvise responser hos begge patienter, hvis tumorer havde G719X-substitutionsmutation med en responsvarighed på henholdsvis mindst 2,8 måneder og 5,6 måneder. En af de to patienter, hvis tumorer havde L861Q-substitutionsmutation, opnåede også et delvist respons med en responsvarighed på mindst 2,8 måneder.

Studie 2

Resultaterne af studie 1 blev understøttet af en eksplorativ analyse af en delmængde af et randomiseret, multicenter, åbent forsøg (studie 2) udført hos patienter med metastatisk adenocarcinom histologi NSCLC, der modtog førstelinjebehandling. Patienterne blev randomiseret (1:1) til at modtage IRESSA 250 mg oralt en gang dagligt eller op til 6 cyklusser med carboplatin/paclitaxel. Effektmålene omfattede progressionsfri overlevelse (PFS) og objektiv responsrate (ORR) som vurderet af BICR.

Subpopulationen bestod af 186 ud af 1217 patienter (15 %), der blev bestemt til at være EGFR-positive ved samme kliniske forsøgsassay som anvendt i studie 1, og som havde radiografiske scanninger til rådighed til en retrospektiv vurdering af BICR. I denne delmængde var der 88 IRESSA-behandlede patienter og 98 carboplatin/paclitaxel-behandlede patienter.

Demografiske og grundlæggende karakteristika for denne delmængde var en medianalder på 59 år, alder 75 år eller derover (7 %), alder under 65 år (70 %), asiatisk (100 %), kvindelig (83 %), aldrig ryger (96 %), adenocarcinom histologi (100 %) og PS 0-1 (94 %).

Medianbehandlingstiden for IRESSA-behandlede patienter var 9,8 måneder. Risikoforholdet for PFS favoriserede de IRESSA-behandlede patienter med en median PFS på 10,9 måneder for de IRESSA-behandlede patienter og 7,4 måneder for de carboplatin/paclitaxel-behandlede patienter som vurderet ved BICR. Desuden var den objektive responsrate 67 % (95 % CI: 56, 77) for IRESSA-behandlede patienter og 41 % (95 % CI: 31, 51) for carboplatin/paclitaxel-behandlede patienter baseret på BICR-vurdering. Medianvarigheden af respons var 9,6 måneder for IRESSA-behandlede patienter og 5,5 måneder for carboplatin/paclitaxel-behandlede patienter.