Indledende dyrefysiologi

Written by on in Articles

Celleoverfladereceptorer

Celleoverfladereceptorer, også kendt som transmembranreceptorer, er celleoverflade, membranforankrede (integrale) proteiner, der binder sig til eksterne ligandmolekyler. Denne type receptor spænder over plasmamembranen og udfører signaltransduktion, hvor et ekstracellulært signal omdannes til et intercellulært signal. Ligander, der interagerer med receptorer på celleoverfladen, behøver ikke at komme ind i den celle, som de påvirker. Receptorer på celleoverfladen kaldes også cellespecifikke proteiner eller markører, fordi de er specifikke for de enkelte celletyper.

Da receptorproteiner på celleoverfladen er grundlæggende for cellens normale funktion, bør det ikke komme som nogen overraskelse, at en funktionsfejl i et af disse proteiner kan have alvorlige konsekvenser. Fejl i proteinstrukturerne for visse receptormolekyler har vist sig at spille en rolle i forbindelse med hypertension (højt blodtryk), astma, hjertesygdomme og kræft.

Hver receptor på celleoverfladen har tre hovedkomponenter: et eksternt ligandbindende domæne, et hydrofobt membranoverskridende område og et intracellulært domæne inde i cellen. Det ligandbindende domæne kaldes også det ekstracellulære domæne. Størrelsen og omfanget af hvert af disse domæner varierer meget, afhængigt af receptortypen. Receptorer på celleoverfladen er involveret i størstedelen af signaleringen i flercellede organismer. Der findes tre generelle kategorier af receptorer på celleoverfladen: ionkanalbundne receptorer, G-proteinbundne receptorer og enzymbundne receptorer.

Ionkanalbundne receptorer binder en ligand og åbner en kanal gennem membranen, som tillader specifikke ioner at passere. For at danne en kanal har denne type receptor på celleoverfladen et omfattende membranoverskridende område. For at kunne interagere med de fosfolipidfedtsyrehaler, der udgør plasmamembranens centrum, er mange af aminosyrerne i det membranoverskridende område hydrofobiske af natur. Omvendt er aminosyrerne på kanalens inderside hydrofile for at muliggøre passage af vand eller ioner. Når en ligand binder sig til kanalens ekstracellulære område, sker der en konformationsændring i proteinets struktur, som tillader ioner som natrium, calcium, magnesium og hydrogen at passere (Figur 9.5)

Denne illustration viser en gated ionkanal, som er lukket i fravær af et signalmolekyle. Når et signalmolekyle binder sig, åbnes en pore i midten af kanalen, så ioner kan trænge ind i cellen.
Figur 9.5. En lukket gated ionkanal. Gated ionkanaler danner en pore gennem plasmamembranen, der åbnes, når signalmolekylet binder. Den åbne pore giver derefter ioner mulighed for at strømme ind i eller ud af cellen.

G-proteinkoblede receptorer binder en ligand og aktiverer et membranprotein kaldet et G-protein. Det aktiverede G-protein interagerer derefter med enten en ionkanal eller et enzym i membranen (figur 9.6). Alle G-proteinbundne receptorer har syv transmembrandomæner, men hver receptor har sit eget specifikke ekstracellulære domæne og G-proteinbindingssted.

Cellens signalering ved hjælp af G-proteinbundne receptorer sker som en cyklisk række af begivenheder. Før liganden binder sig, kan det inaktive G-protein binde sig til et nyligt afsløret sted på receptoren, der er specifikt for dets binding. Når G-proteinet binder til receptoren, aktiverer den deraf følgende formændring G-proteinet, som frigiver GDP og optager GTP. G-proteinets underenheder deler sig derefter i α-underenheden og βγ-underenheden. En eller begge af disse G-proteinfragmenter kan som følge heraf være i stand til at aktivere andre proteiner. Efter et stykke tid hydrolyseres GTP’en på den aktive α-underenhed af G-proteinet til GDP, og βγ-underenheden deaktiveres. Underenhederne genforenes til den inaktive G-protein, og cyklussen begynder forfra.

Denne illustration viser aktiveringsvejen for et heterotrimert G-protein, som har tre underenheder: alfa-beta og gamma, der alle er tilknyttet indersiden af plasmamembranen. Når et signalmolekyle binder til en G-protein-koblet receptor i plasmamembranen, udskiftes et GDP-molekyle, der er associeret med alfa-underenheden, til GTP. Alfa-underenheden dissocierer sig fra beta- og gamma-underenhederne og udløser et cellulært respons. Hydrolyse af GTP til GDP afslutter signalet.
Figur 9.6. Heterotrimeriske G-proteiner har tre underenheder: α, β og γ. Når et signalmolekyle binder til en G-protein-koblet receptor i plasmamembranen, udskiftes et GDP-molekyle, der er forbundet med α-underenheden, til GTP. β- og γ-underenhederne dissocieres fra α-underenheden, og et cellulært respons udløses enten af α-underenheden eller af det dissocierede βγ-par. Hydrolyse af GTP til GDP afslutter signalet.

G-proteinkoblede receptorer er blevet studeret indgående, og man har lært meget om deres rolle i opretholdelsen af sundhed. Bakterier, der er patogene for mennesker, kan frigive giftstoffer, der afbryder specifikke G-protein-linkede receptorers funktion, hvilket fører til sygdomme som f.eks. kighoste, botulisme og kolera. Ved kolera (figur 9.7) producerer den vandbårne bakterie Vibrio cholerae f.eks. et giftstof, choleragen, der binder sig til celler, der beklæder tyndtarmen. Giftstoffet trænger derefter ind i disse tarmceller, hvor det ændrer et G-protein, der styrer åbningen af en kloridkanal, og får den til at forblive konstant aktiv, hvilket resulterer i store tab af væske fra kroppen og potentielt dødelig dehydrering som følge heraf.

Denne plakat fra 1866 advarer folk om en koleraepidemi og giver råd til forebyggelse af sygdommen.
Figur 9.7. Kolera, der primært overføres gennem forurenet drikkevand, er en vigtig dødsårsag i udviklingslandene og i områder, hvor naturkatastrofer afbryder adgangen til rent vand. Kolerbakterien Vibrio cholerae danner et toksin, som ændrer G-protein-medierede cellesignalveje i tarmene. Moderne sanitære faciliteter eliminerer truslen om koleraudbrud, som f.eks. det, der hærgede New York i 1866. Denne plakat fra den tid viser, at man dengang ikke forstod, hvordan sygdommen blev overført. (credit: New York City Sanitary Commission)

Enzymrelaterede receptorer er receptorer på celleoverfladen med intracellulære domæner, der er associeret med et enzym. I nogle tilfælde er selve det intracellulære domæne af receptoren et enzym. Andre enzymrelaterede receptorer har et lille intracellulært domæne, der interagerer direkte med et enzym. De enzymbundne receptorer har normalt store ekstracellulære og intracellulære domæner, men det membranoverskridende område består af et enkelt alfa-helikalt område af peptidstrengen. Når en ligand binder til det ekstracellulære domæne, overføres et signal gennem membranen, hvorved enzymet aktiveres. Aktiveringen af enzymet sætter en kæde af begivenheder i gang i cellen, som i sidste ende fører til et respons. Et eksempel på denne type enzymrelateret receptor er tyrosinkinase-receptoren (figur 9.8). En kinase er et enzym, der overfører fosfatgrupper fra ATP til et andet protein. Tyrosinkinase-receptoren overfører fosfatgrupper til tyrosinmolekyler (tyrosinrester). Først binder signalmolekyler sig til det ekstracellulære domæne af to nærliggende tyrosinkinase-receptorer. De to nærliggende receptorer bindes derefter sammen eller dimeriseres. Derefter tilføjes fosfater til tyrosinrester på receptorernes intracellulære domæne (fosforylering). De fosforylerede rester kan derefter overføre signalet til den næste budbringer i cytoplasmaet.

Denne illustration viser to receptortyrosinkinase-monomerer, der er indlejret i plasmamembranen. Ved binding af et signalmolekyle til det ekstracellulære domæne dimeriseres receptorerne. Tyrosinrester på den intracellulære overflade fosforyleres derefter, hvilket udløser et cellulært respons.
Figur 9.8. En receptortyrosinkinase er en enzymbundet receptor med en enkelt transmembranregion og ekstracellulære og intracellulære domæner. Binding af et signalmolekyle til det ekstracellulære domæne får receptoren til at dimerisere. Tyrosinrester på det intracellulære domæne autofosforyleres derefter, hvilket udløser en nedstrøms cellulær reaktion. Signalet afsluttes af en fosfatase, der fjerner fosfaterne fra fosfotyrosinresterne.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.