Syrefølsomme ionkanaler (ASIC’er) er spændingsuafhængige kationkanaler, der registrerer fald i den ekstracellulære pH-værdi. Dysregulering af ASIC’er ligger til grund for en række patologier. Af særlig interesse er ASIC3, der er anerkendt som en nøglesensor for syreinduceret smerte og er vigtig i etableringen af smerte som følge af inflammatoriske tilstande som f.eks. reumatoid arthritis. Identificeringen af nye ASIC3-modulatorer og den mekanistiske forståelse af, hvordan disse forbindelser modulerer ASIC3, kan således være vigtig for udviklingen af nye strategier til at modvirke de skadelige virkninger af dysreguleret ASIC3-aktivitet i forbindelse med inflammation. Her rapporterer vi om identifikation af nye ASIC3-modulatorer baseret på ASIC3-agonisten 2-guanidin-4-methylquinazolin (GMQ). Gennem en GMQ-styret in silico-screening af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte lægemidler blev 5 forbindelser udvalgt og testet for deres modulering af rotte ASIC3 (rASIC3) ved hjælp af helcelle patch-clamp elektrofysiologi. Af de udvalgte lægemidler producerede guanabenz (GBZ), en α2-adrenoceptoragonist, lignende virkninger som GMQ på rASIC3, aktivering af kanalen ved fysiologisk pH (pH 7,4) og potentiering af dens respons på milde sure (pH 7) stimuli. Sephin1, et GBZ-derivat, der mangler α2-adrenoceptoraktivitet, er blevet foreslået at virke som en selektiv inhibitor af en regulerende underenhed af den stressinducerede proteinfosfatase 1 (PPP1R15A) med lovende terapeutisk potentiale til behandling af multipel sklerose. Vi fandt imidlertid, at sephin1 ligesom GBZ aktiverer rASIC3 ved pH 7,4 og potenserer dets respons på sur stimulering (pH 7), dvs. at sephin1 er en ny modulator af rASIC3. Desuden viste docking-eksperimenter, at GBZ og sephin1 ligesom GMQ sandsynligvis interagerer med nonproton-ligand-sensor-domænet af rASIC3. Samlet set viser disse data nytten af beregningsanalyse til identifikation af nye ASIC3-modulatorer, som kan valideres med elektrofysiologisk analyse og kan føre til udvikling af bedre forbindelser til målretning af ASIC3 i behandlingen af inflammatoriske tilstande.