Den genetiske årsag til immuntrombocytopeni er uklar. Denne tilstand opstår, når kroppens eget immunsystem fungerer dårligt og angriber kroppens væv og organer (autoimmunitet). Normalt producerer immunsystemet proteiner kaldet antistoffer, som binder sig til specifikke fremmede partikler og bakterier og markerer dem til destruktion. Ved immuntrombocytopeni ødelægger immunsystemet unormalt mange trombocytter og danner færre trombocytter end normalt. Personer med immun trombocytopeni producerer antistoffer, der angriber normale blodplader. Blodpladerne ødelægges og elimineres fra kroppen, hvilket resulterer i en mangel på disse celler hos de berørte personer. Nogle af disse antistoffer påvirker også de celler i knoglemarven, der producerer blodplader (kendt som megakaryocytter), hvilket fører til et fald i produktionen af blodplader, hvilket yderligere reducerer antallet af blodplader i blodet.

Hos nogle personer med immun trombocytopeni kan de unormale immunreaktioner falde sammen med en infektion med visse vira eller bakterier. Udsættelse for disse fremmede angribere kan udløse kroppen til at bekæmpe infektionen, men immunsystemet angriber også fejlagtigt blodpladerne.

Genetiske variationer (polymorfismer) i nogle få gener er fundet hos nogle personer med immun trombocytopeni og kan øge risikoen for unormale immunreaktioner. Disse genetiske ændringers bidrag til udviklingen af immuntrombocytopeni er dog uklart.

Når tilstanden skyldes målrettet ødelæggelse af trombocytter af kroppens egne immunceller, kaldes det primær immuntrombocytopeni. Immuntrombocytopeni efter bakteriel eller viral infektion betragtes som primær, fordi infektionen udløser en trombocytspecifik immunreaktion, typisk uden andre tegn eller symptomer. Immuntrombocytopeni kan dog være et træk ved andre immunsygdomme, f.eks. almindelig variabel immundefekt, som opstår, når immunsystemet har nedsat evne til at beskytte kroppen mod fremmede angribere, eller andre autoimmune sygdomme som f.eks. systemisk lupus erythematosus. Immuntrombocytopeni kan også forekomme i forbindelse med andre blodsygdomme, herunder en form for kræft i det bloddannende væv, der kaldes kronisk lymfatisk leukæmi, og infektion med humant immundefektvirus (HIV). Når immuntrombocytopeni er et træk ved andre sygdomme, kaldes tilstanden for sekundær immuntrombocytopeni.