Chronisk stress fører til for tidlig immunosenescence og øget inflammation

Immunosenescence kan være betydeligt påvirket af psykologisk stress og relaterede stresshormoner. Der er utrolige ligheder mellem immunosenescens og stressrelaterede immunologiske ændringer. Faktisk findes de fleste cellulære og molekylære ændringer, der observeres under immunosenescens, på samme måde hos voksne under kronisk stress eller under langtidsbehandling med orale eller intravenøse glukokortikoider (GC’er) . For eksempel viste stressede voksne en betydelig thymusinvolution, nedsat antal og funktion af T-celler, øget antal naturlige dræberceller (NK) og neutrofile celler, højere plasmaproinflammatoriske cytokiner, øget oxidativ stress og forkortede telomerer sammenlignet med ikke stressede personer . Disse ændringer er blevet forbundet med øget sygelighed og dødelighed hos stressede personer. Flere aldersrelaterede patologier er faktisk observeret efter overdreven GC-eksponering, herunder muskelatrofi , osteoporose/hypercalcæmi , hyperglykæmi/hyperlipidæmi, aterosklerose, type 2-diabetes og svær depression .

Vi har tidligere vist, at strengt sund aldring er forbundet med betydelig psykologisk stress. Især blev det fundet, at strengt sunde ældre personer er mere stressede, ængstelige og deprimerede end unge voksne . Parallelt hermed havde de et øget kortisol : dehydroepiandrosteron (DHEA) forhold sammenlignet med unge voksne. Forringet DHEA-sekretion resulterer sammen med en stigning i cortisol i en øget eksponering af lymfocellerne for de skadelige virkninger af GC-aktivitet. Der er faktisk et vigtigt samspil mellem immun- og endokrine systemer, og det blev konstateret, at et øget kortisol : DHEA-forhold korrelerer med reduceret T-celleproliferation og nedsat cellulær følsomhed over for GC’er. DHEA har anti-GC-aktioner, der kan afbøde virkningerne af inflammation og oxidativ stress . Det følger heraf, at ændrede neuroendokrine funktioner, især dem, der er relateret til aktivering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA), kan ligge til grund for flere immunosenescenstræk.

Tidligere arbejde har antydet mulige forbindelser mellem endokrin senescens og immunosenescens, hvorved aldersrelaterede stigninger i inflammatoriske cytokiner påvirker frigivelsen af hormoner, og omvendt påvirker hormonelle ændringer i forbindelse med aldring cytokinnetværk . Det har faktisk længe været kendt, at proinflammatoriske cytokiner let kan aktivere HPA-aksen under infektion og efter cytokinadministration . Den systemiske produktion af aktivt kortisol fra inaktivt kortison via øget ekspression og aktivering af enzymet corticosteroid 11-beta-dehydrogenase isoenzym 1 (11-β-HSD1) , påvirkes også af inflammatoriske cytokiner . Andre undersøgelser har kædet det aldersrelaterede fald i DHEA-produktionen sammen med øgede serumniveauer af IL-6 . Det relative GC-overskud som følge af det øgede kortisol : DHEA-forhold kan være forbundet med de accelererede træk ved inflammaging. Der er dog stadig et spørgsmål, der mangler at blive besvaret: Hvordan kan så stærke antiinflammatoriske hormoner (dvs. GC’er) fremme inflammationstilstande? For det første ville øgede GC-niveauer føre til øget abdominal fedtmasse (som det ses under aldring eller GC-behandling) og udvikling af metabolisk syndrom. Adipocytter og infiltrerende makrofager udskiller forskellige adipokiner (f.eks. IL-6, IL-18, leptin og TNF-α), som når ud i cirkulationen og således kan bidrage til inflammationsdannelse . For det andet ville kronisk forhøjede GC-niveauer gøre immuncellerne mere resistente over for steroider. Den aldersrelaterede erhvervede steroidresistens ville gøre cellerne dårligt modtagelige over for de antiinflammatoriske virkninger af endogene GC’er og dermed føre til mere perifer inflammation.

Den overlejring af kronisk stress på immunosenescens har vigtige skadelige konsekvenser for ældres helbred. En af de almindelige modeller for kronisk stress under aldring er pleje af et familiemedlem med demens. Sammenlignet med ikke-omsorgspersoner rapporterer personer, der yder pleje til en ægtefælle med et slagtilfælde eller demens, mere smitsom sygdom , har dårligere immunrespons på influenzavirus , præsenterer en langsom sårheling , har større risiko for at udvikle mild hypertension , og kan være i større risiko for koronar hjertesygdom . Disse vigtige kliniske ændringer er helt sikkert involveret i den generelle stigning i den relative risiko for dødelighed blandt plejere.

Chronisk stress under aldring fører til accelereret immunosenescens. En tidligere undersøgelse viste, at IL-6 kan være impliceret i øget morbiditet i plejende befolkninger . I en longitudinal undersøgelse over 6 år observerede disse forfattere, at plejeres gennemsnitlige IL-6-stigning var ca. fire gange højere end plejeres gennemsnitlige IL-6-stigning end ikke-plejeres. Kronisk stress hos ældre er også blevet forbundet med yderligere stigninger i CRP-niveauet i plasma . Miller et al. rapporterede for nylig om øget ekspression af NF-κB, en vigtig proinflammatorisk transkriptionsfaktor, i celler fra familieplejere til hjernetumorpatienter . Vi har tidligere påvist, at ældre plejere af demenspatienter havde reduceret T-celleproliferation i forbindelse med forhøjede kortisolniveauer sammenlignet med ikke-stressede ældre mennesker . Desuden var lymfocytterne hos plejere mere resistente over for GC’er sammenlignet med ikke-plejere . Samlet set tyder disse resultater på, at kronisk stress fremskynder inflammaging og fører til for tidlig aldring af T-celler.

Øget oxidativ stress er også blevet forbundet med kronisk stress hos ældre. Selv om oxi-inflammation er blevet diskuteret her i forbindelse med et aldersrelateret fald i fysiologiske funktioner (herunder immunsystemets), bør det bemærkes, at ældre personer, der forbliver sunde, har lignende niveauer af oxidativ stress som unge voksne , eller i det mindste sammenlignelige antioxidantforsvar . Det ser derfor ud til, at livsstilsfaktorer som rygning, stillesiddende arbejde og psykologisk stress har en vigtig skadelig indvirkning på oxidationen . Flere undersøgelser har rapporteret om øgede oxidative markører i forbindelse med enten akut eller kronisk psykologisk stress hos mennesker . Der er også tegn på øget oxidativ stress og kortere telomerer hos patienter med svær depression og bipolar sygdom . Interessant nok er humørsygdomme og bipolar sygdom karakteristisk nok blevet forbundet med kronisk lav grad af inflammation, som antydet af øgede plasmaniveauer af proinflammatoriske cytokiner og akutfasereaktanter (f.eks. CRP) . Major depression (eller depressionstilstande) er ret almindelig i ældre befolkninger, og stressrelateret oxidativt stress kan således føre til accelereret cellesenescens og højere inflammationstilstande. De underliggende faktorer, der forbinder psykologisk stress, depression og oxidativt stress, er stadig uklare, men kan til dels være medieret af stigninger i cortisol : DHEA-forholdet.