Hyperimmunoglobulinemia E syndrom (HIES)
HIES er en sjælden immundefektsygdom, der er karakteriseret ved meget høje IgE-niveauer i forbindelse med atopisk dermatitis og tilbagevendende kutane og sinopulmonale infektioner.158,159 Jobs syndrom er en undergruppe af HIES. Den atopiske dermatitis ses hos 100 % af patienterne, normalt inden for de første 6 måneder, og den er af varierende sværhedsgrad. De ramte personer præsenterer også ofte i den nyfødte eller infantile periode med pruritiske papulopustler, især i ansigtet, der viser eosinofil follikulitis eller eosinofil dermatitis ved biopsi af læsioner af huden.160
Infektioner begynder ofte i løbet af de første 3 måneder af livet. Kutan candidiasis kan også være et tidligt klinisk træk (83 %).159 Kutane S. aureus-infektioner kan tage form af excoriated crusted plaques, pustler, furunkler, cellulitis, paronychia, lymphangitis eller abscesser, især på hals, hovedbund, periorbitale områder, axillae og lysken (fig. 3.31). Abscesserne er let erythematøse og ømme, men ikke nær så meget, som man kan forvente for et normalt individ. Selv om nogle patienter kun viser kutane manifestationer161 , har patienter med HIES normalt tilbagevendende bronkitis og pneumoni med deraf følgende empyem, bronkiektase og, hos 77 % af patienterne, pneumatocelledannelse. Pneumatocelerne har en tendens til at persistere og blive stedet for yderligere infektioner med bakterier (pseudomonas) eller svampe (aspergillus, scedosporium). I sjældne tilfælde opstår der massiv hæmoptyse. Andre almindelige infektionssteder omfatter ører, mundslimhinder, bihuler og øjne. Viscerale infektioner ud over lungebetændelse er usædvanlige.
Patienter med HIES udvikler progressivt grovhed i ansigtet,158 hvilket sandsynligvis afspejler både knogleanomalier og tilbagevendende abscesser i ansigtet. Osteopeni påvises normalt, og patienterne har en øget risiko for knoglefrakturer, ofte på grund af uerkendte eller mindre traumer. Skoliose forekommer hos 64 % af patienterne på 16 år eller derover, og hyperextensibilitet af leddene er blevet rapporteret hos 70 % af patienterne. Tandafvigelser i forbindelse med HIES-syndromet omfatter retention af primære tænder, manglende udbrud af sekundære tænder og forsinket resorption af de primære tænders rødder. Fokale hjernehyperintensiteter og en øget forekomst af lymfomer er andre kendetegn.
Autosomal recessiv HIES er mindre almindelig og adskiller sig fra den dominerende form ved tilstedeværelsen af usædvanlige infektioner (mykobakterielle og salmonella), virusinfektioner (molluscum, herpes), neurologiske ændringer (aneurismer og slagtilfælde) og en øget risiko for autoimmune problemer (anæmi, trombocytopeni og vaskulitis).162
Diagnosen HIES er i vid udstrækning baseret på kliniske fund163 og tilstedeværelsen af meget høje niveauer af IgE. Der findes ingen specifikke test til at bekræfte diagnosen, bortset fra fund af HIES-relaterede mutationer (se nedenfor). Patienterne har markant forhøjede niveauer af polyklonalt IgE. Selv om niveauer på >2000 IU/mL er nødvendige for at overveje diagnosen hos ældre børn og voksne, er de normale niveauer af IgE hos spædbørn (0-50 IU/mL) betydeligt lavere end hos ældre børn. En 10-dobbelt stigning i IgE-niveauerne over de normale niveauer for alder bør udløse overvejelse af HIES, selv om disse IgE-niveauer er mere almindelige i atopisk dermatitis uden HIES.164 Påvirkede personer har tendens til at have IgE-antistoffer rettet mod S. aureus og candida. Niveauerne af IgE er ikke relateret til det kliniske forløb og kan falde til det normale hos ramte voksne. Ca. 93 % af patienterne har eosinofili i blodet og sputum.159 Der er konstateret unormal polymorphonuklear leukocyt- og monocyt-kemotaksi, men den er intermitterende og ikke korreleret med infektion. Cellmedieret immunitet (Th1-drevet) er ofte også unormal og kan manifestere sig som anergi ved hudtest, ændrede responser i blandet leukocytkultur og nedsat blastogene responser på specifikke antigener, såsom Candida og tetanus. Faldet i hukommelses (CD27+) B-celler er markant nedsat hos 80 % af patienterne, i modsætning til personer med atopisk dermatitis og høje niveauer af IgE.165
De fleste personer med HIES har en autosomal dominant form, der skyldes mutationer i genet, der koder for signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3).166,167 Det er dog ikke alle patienter, der har STAT3-mutationer, og et andet locus er blevet kortlagt på kromosom 4q.163 De kliniske træk ved HIES er blevet tilskrevet abnormiteter i STAT3-signalering og Th17-celleudvikling, hvilket fører til utilstrækkelig ekspression af IL-17 og IL-22 (nedsatte antimikrobielle peptider og deraf følgende S. aureus- og candidainfektioner).168 Homozygote mutationer i tyrosinkinase 2, som aktiverer STAT3, eller i dedicator of cytokinesis (DOCK8), som regulerer actincytoskelettet, er blevet fundet i autosomal recessiv HIES;169,170 de yderligere kliniske træk er blevet tilskrevet yderligere abnormiteter i IL-12- og interferon α/β-cytokinproduktionen.
HIES-syndromet skal adskilles fra en række andre sygdomme, hvor IgE-niveauet kan være forhøjet. Den mest almindelige er atopisk dermatitis, som viser lignende inflammatoriske kutane træk og ofte meget høje IgE-niveauer, især hvis den er alvorlig;164 den samtidige tilstedeværelse af abscesser, grove ansigtsformer, ikke-kutane infektioner og tand- og knogleanomalier i HIES kan gøre det muligt at skelne. Wiskott-Aldrich syndrom (se nedenfor) kan adskilles ved trombocytopeni med kutane petechier og hæmoragiske episoder. Eosinofili og forhøjede IgE-niveauer med dermatitis kan også ses hos patienter med DiGeorge syndrom, Omenn syndromtypen af svær kombineret immundefekt, graft-versus-host disease (GVHD) og selektiv IgA-mangel.
Den vigtigste behandlingsmetode for HIES er antistaphylocokal antibiotika, og patienterne behandles normalt profylaktisk med trimethoprim-sulfamethoxazol. Når der udvikles andre bakterie- eller svampeinfektioner, skal infektioner behandles med passende alternative antibiotika. Rekombinant interferon-γ har vist inkonsekvent effekt. De kutane og pulmonale abscesser kræver ofte incision og drænage. Pneumatokelerne bør fjernes kirurgisk, især hvis de har været til stede i mere end 6 måneder, for at forhindre mikrobiel superinfektion. Behandling af atopisk dermatitis som diskuteret ovenfor er også nyttig for HIES; omalizumab har forbedret den alvorlige dermatitis hos en recalcitrant patient med et relativt lavt IgE-niveau.171