Hæmorrhagisk blærebetændelse er sjælden, når ifosfamid gives sammen med mesna. En almindelig og dosisbegrænsende bivirkning er encephalopati (hjernedysfunktion). Den forekommer i en eller anden form hos op til 50 % af de personer, der får midlet. Reaktionen er sandsynligvis medieret af chloroacetaldehyd, et af nedbrydningsprodukterne fra ifosfamidmolekylet, som har kemiske egenskaber svarende til acetaldehyd og chloralhydrat. Symptomerne på ifosfamid-encefalopati kan variere fra lette (koncentrationsbesvær, træthed) til moderate (delirium, psykose) og til alvorlige (nonkonvulsiv status epilepticus eller koma). Hos børn kan dette forstyrre den neurologiske udvikling. Ud over hjernen kan ifosfamid også påvirke perifere nerver. Sværhedsgraden af reaktionen kan klassificeres enten efter National Cancer Institute- eller Meanwell-kriterierne (grad I-IV). Tidligere hjerneproblemer og lave niveauer af albumin i blodet øger sandsynligheden for ifosfamid-encefalopati. I de fleste tilfælde forsvinder reaktionen spontant inden for 72 timer. Hvis den udvikler sig under en infusion af lægemidlet, anbefales det at afbryde infusionen. Den mest effektive behandling af alvorlig (grad III-IV) encefalopati er en intravenøs opløsning af methylenblåt, som synes at forkorte varigheden af encefalopati; den nøjagtige virkningsmekanisme for methylenblåt er uklar. I nogle tilfælde kan methylenblåt anvendes som profylakse, før yderligere doser af ifosfamid indgives. Andre behandlinger omfatter albumin og thiamin og dialyse som en redningsmodalitet.

Ifosfamid kan også forårsage en normal aniongabsacidose, specifikt renal tubulær acidose type 2.