Vitamin D-toksicitet, hypercalcæmi og hypercalciuri
Hypervitaminose D opstår, når ekstremt store doser D-vitamin indgives oralt, eller i forbindelse med store aktuelle doser på betændt hud, eller via øget endogen produktion i flere sygdomstilstande (sarkoidose, osv.). Toksicitet ved indgivelse af calcitriol er langt mere sandsynlig, da dette ville omgå kroppens beskyttelsesmekanismer, hvorved hypercalcæmi ville lukke ned for PTH-sekretionen og hæmme den renale CYP27B1-aktivitet. D-vitamin-toksicitet er karakteriseret ved forskellige kliniske manifestationer af hypercalcæmi, hypercalciuri, ektopiske forkalkninger, hyperphosphatæmi, nyresten, polyuri og polydipsi, hypertension, anoreksi, kvalme, opkastninger og forstoppelse. Overdreven soleksponering forårsager ikke symptomatisk hypercalcæmi på grund af fotodegradering af prævitamin D3 til inaktive steroler (tachysterol og lumisterol) i huden samt den beskyttende virkning af melaninproduktionen i den bestrålede hud, der fungerer som et naturligt solbeskyttelsesmiddel. Der er ikke fastsat toksiske doser af D-vitamin for alle aldersgrupper. Selv om D-vitamin-toksicitet generelt opstår ved indgivelse af daglige doser på over 10 000 IE/dag (250 μg/dag), blev den øgede forekomst af nefrocalcinose fundet med meget lavere doser af vitamin D3 (400-1000 IE/dag, 10-25 μg/dag) i det kliniske WHI-forsøg, når de blev givet sammen med calciumtilskud . Det anbefales derfor at overvåge toksiciteten ved kronisk indgivelse af D-vitamin-doser på over 50 μg/dag (2000 IE/dag) eller lavere doser sammen med calciumtilskud. D2- og D3-vitamin forårsager mere langvarig toksicitet end 25(OH)D eller 1,25(OH)D på grund af øget lipidopløselighed, hvilket resulterer i potentialet for langvarig toksicitet op til 18 måneder .
Extrarenal 1α-hydroxylase spiller en central rolle i nogle hyperkalcemiske tilstande. Bevis for den kliniske betydning af den extrarenale produktion af 1,25(OH)2D blev først leveret fra undersøgelser af en aneforisk patient med sarkoidose, der udviklede hypercalcæmi . Mens renal 1α-hydroxylase er under feedback-kontrol af calcium, parathyreoideahormon, FGF23 og fosfat, men ikke af steroider, viser ekstrarenal 1α-hydroxylase fra makrofager øget modtagelighed over for kortikosteroider, men reagerer ikke på den regulerende effekt af PTH eller fosfat . I en model foreslået af Hewison og Adams ville den makrofag, der mangler 24-hydroxylase, undslippe en anden negativ feedback-mekanisme, der shunter 1,25(OH)2D mod inaktive metabolitter . Hypercalcæmi kan forventes at forekomme hos 7 % til 24 % af patienterne med sarkoidose . Kulturerede pulmonale alveolære makrofager fra patienter med diffus lungesarkoidose har vist sig at være i stand til at producere 1,25(OH)2D i overskud sammenlignet med makrofager fra patienter med mindre alvorlig sygdom . Ud over sarkoidose er andre granulomatøse sygdomme blevet forbundet med hypercalcæmi og forhøjede 1,25(OH)2D-niveauer, herunder tuberkulose, spedalskhed, silikoneinduceret granulomatose og dissemineret candidiasis og andre svampegranulomatøse sygdomme som coccidiomycosis . Både Hodgkin- og non-Hodgkin-lymfomer er blevet forbundet med forhøjede 1,25(OH)2D-niveauer . Undersøgelser tyder dog på, at lymfomcellen i sig selv måske ikke er ansvarlig for den 1α-hydroxylaseaktivitet, der findes hos lymfompatienter, men at det snarere er de tilknyttede makrofager, der producerer 1,25(OH)2D .
Forhøjede 1,25(OH)2D-niveauer observeres under graviditet og østrogenbehandling . DBP stimuleres af østrogener, og både de samlede og frie 1,25(OH)2D-niveauer er forhøjede under graviditet og østrogenbehandling. Kun det frie hormon menes at være aktivt . Den forhøjede 1,25(OH)2D kan øge den tarmabsorption af calcium, der finder sted under graviditeten, og som er nødvendig for at tilføre calcium til det føtale skelet, der er under udvikling. Metabolismen af D-vitamin under graviditet er blevet gennemgået .
Idiopatisk hypercalciuri, den mest almindelige form for nyrestenssygdom, er karakteriseret ved hyperabsorption af calcium, hypercalciuri og normale eller forhøjede 1,25(OH)2D-niveauer . Hypercalciuria i genetisk hypercalciurisk sten (GHS)-dannende rotter er blevet undersøgt som en model for humane intestinale calciumhyperabsorberende forhold. GHS-rotter med normale serum 1,25(OH)2D-niveauer er hyperabsorptive og har et større antal VDR’er end normalt i tarmen, nyrerne og knoglerne. Opregulering af VDR er forbundet med nedregulering af Snail-genproduktet og omvendt i normalt og malignt tyktarmsvæv . Disse resultater viser, at forhøjet VDR hos GHS-rotter sandsynligvis opstår på grund af derepression som følge af reduceret Snail-binding til VDR-promotoren og hyperacetylering af histon H(3) . GHS-rotter overreagerer på beskedne doser af 1,25(OH)2D3 ved at opregulere VDR-genekspression, hvilket tyder på, at GHS-rotter kan være modtagelige for små udsving i serum 1,25(OH)2D3, som patologisk kan forstærke 1,25(OH)2D3’s virkninger på calciummetabolismen, der således bidrager til hypercalciuri og stendannelse . Hvor meget denne proces ligner menneskers nyrestenssygdom er endnu ikke klarlagt.