Definition af problemet

Primær hyperparathyroidisme er en ureguleret overproduktion af parathyreoideahormon (PTH), der resulterer i en unormal calcium homeostase.

Frekvens

Primær hyperparathyroidisme er mere almindelig hos kvinder, idet incidensen er 66 pr. 100.000 personår hos kvinder og 25 pr. 100.000 personår hos mænd. I en stor undersøgelse af 3,5 millioner indskrevne i Kaiser Permanente i det sydlige Californien svingede incidensen over tid, men den blev ikke set falde væsentligt. Tværtimod steg prævalensen af primær hyperparathyroidisme betydeligt i denne population. Gennemsnitsalderen ved diagnose er forblevet mellem 52 og 56 år.

Etiologi

I ca. 85 % af tilfældene skyldes primær hyperparathyroidisme et enkelt adenom. I 15 % af tilfældene er flere kirtler involveret (dvs. enten flere adenomer eller hyperplasi). Sjældent er primær hyperparathyroidisme forårsaget af parathyroideacarcinom. Ætiologien for adenomer eller hyperplasi er i de fleste tilfælde ukendt. Familiære tilfælde kan forekomme enten som en del af de multiple endokrine neoplasisyndromer (MEN 1 eller MEN 2a), hyperparathyroid-jaw tumor (HPT-JT)-syndromet eller familiær isoleret hyperparathyroidisme (FIHPT). Familiær hypocalciurisk hypercalcæmi og neonatal svær hyperparathyroidisme hører også til denne kategori. Det molekylære genetiske grundlag for MEN 1 er en inaktiverende mutation i MEN1-genet, der er placeret på kromosombånd 11q13. MEN 2a skyldes en germlinemutation af Ret-protooncogenet på kromosom 10. Germinal mutation af HRPT2 lokaliseret på kromosomarm 1q er ansvarlig for HPT-JT, mens FIHPT er genetisk heterogen.

Patofysiologi

I primær hyperparathyroidisme på grund af adenomer synes den normale feedback på parathyreoideahormonproduktionen fra ekstracellulær calcium at være tabt, hvilket resulterer i en ændring af setpunktet. Dette er imidlertid ikke tilfældet ved primær hyperparathyroidisme som følge af parathyroideahyperplasi. En stigning i antallet af celler er sandsynligvis årsagen.

Den kroniske overdrevne resorption af calcium fra knoglen forårsaget af overdrevent parathyreoideahormon kan resultere i osteopeni. I svære tilfælde kan dette resultere i osteitis fibrosa cystica, som er karakteriseret ved subperiostal resorption af de distale phalanger, tilspidsning af de distale kraveben, salt-og-peber udseende af kraniet og brune tumorer af de lange knogler. Dette er ikke almindeligt set nu. Desuden kan den kronisk øgede udskillelse af calcium i urinen prædisponere for dannelse af nyresten.

De andre symptomer på hyperparathyroidisme skyldes selve hypercalcæmien og er ikke specifikke for hyperparathyroidisme. De kan omfatte muskelsvaghed, træthed, volumenudtømning, kvalme og opkastninger og i alvorlige tilfælde koma og død. Neuropsykiatriske manifestationer er særligt almindelige og kan omfatte depression, forvirring eller subtile underskud, som ofte er dårligt karakteriseret og måske ikke bemærkes af patienten (eller kan tilskrives aldring). Øget calcium kan øge mavesyresekretionen, og personer med hyperparathyreoidisme kan have en højere prævalens af mavesårssygdom. Sjældne tilfælde af pancreatitis er også blevet tilskrevet hypercalcæmi.

En prospektiv kohorteundersøgelse af Ejlsmark-Svensson et al rapporterede, at hos patienter med primær hyperparathyroidisme var livskvalitetsspørgeskema-scorerne signifikant lavere i forbindelse med moderat-svær hypercalcæmi end i forbindelse med mild hypercalcæmi. Livskvaliteten syntes dog ikke at være relateret til tilstedeværelsen af organrelaterede manifestationer af primær hyperparathyroidisme, såsom osteoporose, nyreforkalkninger og nedsat nyrefunktion. Dette tyder på, at hypercalcæmi er den primære drivkraft for en forringet livskvalitet.

Klinisk præsentation

Historie

Det kliniske syndrom ved primær hyperparathyroidisme kan let huskes som “knogler, sten, abdominale stønner og psykiske stønner”. Med indførelsen af rutinemæssig måling af calcium i blodet i begyndelsen af 1970’erne ændrede den mest almindelige kliniske præsentation af primær hyperparathyroidisme sig fra alvorlig knoglesygdom eller nyresten til asymptomatisk hypercalcæmi.

Skeletale manifestationer af primær hyperparathyroidisme omfatter primært et selektivt kortikalt knogletab. Knogle- og ledsmerter, pseudogigt og chondrocalcinose er også blevet rapporteret. I de tidlige kliniske beskrivelser af primær hyperparathyroidisme udviklede nogle patienter en ejendommelig type knoglesygdom kendt som osteitis fibrosa cystica, som var karakteriseret ved øget generaliseret osteoklastisk knogleresorption. Radiografiske plain film-forandringer i forbindelse med osteitis fibrosa cystica omfatter subperiostal resorption i phalanges og et fund, der er kendt som salt og peber kraniet. Denne præsentation ses sjældent i dag undtagen i medicinsk underforsynede befolkninger.

Renale manifestationer omfatter polyuri, nyresten, hypercalciuri og sjældent nefrocalcinose.

Gastrointestinale manifestationer omfatter vage mavesmerter, anoreksi, kvalme, opkastning, obstipation, mavesårssygdom og akut pancreatitis.

Neuromuskulære og psykologiske manifestationer omfatter træthed, muskelsvaghed, depression, manglende evne til at koncentrere sig og hukommelsesproblemer eller subtile underskud, der ofte karakteriseres dårligt og måske ikke bemærkes af patienten, en almindelig beskrivelse er “brain fog”. Disse symptomer tilskrives ofte aldring, og nogle patienter diagnosticeres med kronisk træthedssyndrom eller fibromyalgi.

Kardiovaskulære manifestationer omfatter hypertension, bradykardi, forkortet QT-interval og venstre ventrikelhypertrofi.

Fysisk

Fysiske undersøgelsesresultater er normalt ikke medvirkende. Undersøgelsen kan afsløre muskelsvaghed og depression. En palpabel halsmasse forventes normalt ikke ved hyperparathyroidisme, selv om den i sjældne tilfælde kan være tegn på parathyroideacancer. En tidligere udiagnosticeret skjoldbruskkirtelknude er langt hyppigere kilden til en palpabel knude.

Diagnostiske overvejelser

Der er få årsager til hypercalcæmi, der resulterer i et samtidigt forhøjet parathyreoideahormonniveau. Disse omfatter familiær benign (hypocalciurisk) hypercalcæmi (FHH) (se beslægtede lidelser), lithiuminduceret hypercalcæmi og tertiær hyperparathyreoidisme. Et mindretal af patienter (dvs. 10-15 %) med hyperparathyroidisme har parathyreoideahormonniveauer, der ligger inden for referenceområdet, men er uhensigtsmæssigt høje i tilstedeværelsen af forhøjede serumkalciumkoncentrationer. En undergruppe af patienter har normale calciumniveauer med forhøjet parathyreoideahormon, såkaldt normokalcemisk hyperparathyroidisme. Når man overvejer denne diagnose, bør alle potentielle årsager til sekundær hyperparathyroidisme (f.eks. lavt calciumindtag, gastrointestinale lidelser, nyreinsufficiens, D-vitaminmangel, hypercalciuri af renal oprindelse) imidlertid udelukkes. Patienter med normale calciumniveauer og forhøjede parathyreoideahormonniveauer i mangel af en identificerbar sekundær årsag bør overvåges for progression til hypercalcæmi.

Sekundær og tertiær hyperparathyroidisme diagnosticeres typisk på baggrund af deres kliniske kontekst. Kræftinduceret hypercalcæmi er forbundet med et lavt parathyreoideahormonniveau, men muligvis et højt parathyreoideahormonrelateret peptidniveau.

Udarbejdning

Laboratorieundersøgelser

Det samlede serumkalcium- og albuminniveau eller det ioniserede kalciumniveau bør måles. Hypercalcæmi bør dokumenteres ved mere end én lejlighed, før der foretages en diagnostisk udredning.

Testning af det intakte parathyreoideahormonniveau er kernen i diagnosen. Et forhøjet intakt parathyreoideahormonniveau med et forhøjet ioniseret serumkalciumniveau er diagnostisk for primær hyperparathyroidisme. En 24-timers urinkalciummåling er nødvendig for at udelukke FHH.

Ældre analyser målte fragmenter af parathyreoideahormonmolekylet, f.eks. den C-terminale eller midterste region af parathyreoideahormon. Disse førstegenerationsanalyser anses for forældede i klinisk praksis. Anden generation af parathyreoideahormonanalyser, der generelt kaldes “intakte” parathyreoideahormonanalyser, og tredje generation af parathyreoideahormonanalyser, der kaldes “hele” eller “biointakte” parathyreoideahormonanalyser, anvender to forskellige antistoffer mod to forskellige segmenter af parathyreoideahormon. Anden og tredje generations parathyreoideahormonanalyser giver langt mere klinisk tilfredsstillende data end første generations analyser, men har nogle begrænsninger, som fortsat vurderes i flere undersøgelser.

Andre laboratoriefund ved primær hyperparathyroidisme omfatter mild hyperchloræmisk acidose, hypofosfatæmi og mild til moderat stigning i den urinære calciumudskillelseshastighed.

Vitamin D-niveauer bør måles i forbindelse med evalueringen af primær hyperparathyroidisme. D-vitaminmangel (et 25-hydroxyvitamin D-niveau på mindre end 20 ng pr. milliliter) kan forårsage sekundær hyperparathyroidisme, og genopfyldning af D-vitaminmangel kan bidrage til at reducere parathyreoideahormonniveauerne. I de fleste undersøgelser er det tilstrækkeligt at øge serum 25-hydroxyvitamin D-lagrene til mindst 37,5 ng pr. milliliter for at undertrykke parathyreoideahormonet og forebygge sekundær hyperparathyroidisme hos personer med normal nyrefunktion (selv om nogle undersøgelser har foreslået at øge lagrene til 50 ng pr. milliliter).

Billedundersøgelser

Billedundersøgelser anvendes ikke til at stille diagnosen primær hyperparathyroidisme (som er baseret på laboratoriedata) eller til at træffe en beslutning om, hvorvidt der skal foretages kirurgisk behandling (som er baseret på kliniske kriterier). Billeddannelsesundersøgelser bruges til at vejlede kirurgen, når der er truffet beslutning om kirurgisk behandling. Hvis der skal forsøges en begrænset udforskning af biskjoldbruskkirtlen, er det nødvendigt med en lokaliserende undersøgelse. Andre anvendelser af billeddannelsesundersøgelser i den indledende vurdering af en patient med primær hyperparathyroidisme er kontroversielle (se Valg af kirurgisk behandling nedenfor).

For mange patienter er anbefalingen fortsat fuldstændig parathyroideksploration med resektion af alle involverede kirtler. Mange kirurger er enige om, at billeddiagnostiske undersøgelser ikke er nødvendige, når denne kirurgiske behandling vælges. Hos patienter, der har tilbagevendende eller vedvarende hyperparathyreoidisme efter en tidligere kirurgisk udforskning, er en billeddannelsesundersøgelse til lokalisering af involverede kirtler imidlertid absolut indiceret.

Ultrasonografi af halsen er en sikker og udbredt teknik til lokalisering af unormale parathyreoidea-kirtler. Den er i stand til at opnå en høj grad af nøjagtighed, men den er operatørafhængig, og den rapporterede nøjagtighed har varieret meget i litteraturen. En af fordelene ved ultralydundersøgelse af halsen er, at den kan udføres hurtigt af klinikeren i forbindelse med den første vurdering. Undersøgelser af ultralydsundersøgelser udført af klinikere viser en nøjagtighed, der kan sammenlignes med nøjagtigheden på traditionelle radiologiske afdelinger, nemlig i nærheden af 75-80 %. Ultralydsundersøgelse har ligesom nuklearmedicinsk scanning ikke været pålidelig til påvisning af multisygdom.

Tavlerne viser en tværgående og langsgående (sagittal) visning af et venstre overlegent parathyreoideaadenom på ultralydsundersøgelse. Kalibreringsmærkerne betegner adenomet. Adenomer er typisk homogene og hypoekkoiske.

Nuklearmedicinsk scanning med radiomarkeret sestamibi er også en meget anvendt teknik. Sestamibi anvendes almindeligvis til billeddannelse af hjertet og blev ved en tilfældighed fundet at akkumulere sig i biskjoldbruskkirteladenomer. Dette radionuklid er koncentreret i skjoldbruskkirtel- og biskjoldbruskkirtelvæv, men vaskes normalt ud af normalt skjoldbruskkirtelvæv på under en time. Det forbliver i unormalt biskjoldbruskkirtelvæv. Se billedet nedenfor.

På forsinkede billeder ses en unormal parathyreoidea som et persisterende aktivitetsfokus. Skanningens følsomhed for påvisning af solitære adenomer har varieret meget i litteraturen, men angives generelt som 60-90 %. Testens største svaghed ligger i diagnosticering af multiglandulær sygdom. I dette tilfælde falder følsomheden til ca. 50 %. De fleste moderne sestamibi-scanninger udføres med enkeltfoton-computertomografi (SPECT). Denne teknik (se billedet nedenfor) kombinerer påvisning af radioaktivitet med den detaljerede billeddannelse ved CT-scanning, hvilket giver bedre følsomhed og mere præcis anatomisk lokalisering end standard planar billeddannelse (som vist ovenfor).

Sestamibi-scanning af parathyreoidea med SPECT-scanning. Den orange angiver radionuklidakkumulering. Fundene indikerer tilstedeværelsen af et højresidigt parathyroid adenom lige bag skjoldbruskkirtellappen. Ved udredning blev det konstateret, at denne patient havde tilstødende dobbelte adenomer på højre side.

En stor fordel ved sestamibi-scanning af parathyreoidea er evnen til at påvise ektopiske parathyreoidea-kirtler, især i mediastinum.

Sestamibi parathyroid-scanning med SPECT-scanning viser et ektopisk mediastinalt parathyroid adenom ved siden af aortabuen. Denne patient havde gennemgået en mislykket nakkeeksploration. En transthorakal, robotisk excision var kurativ.

Anvendelsen af firedimensional (4D) CT-scanning til lokalisering af parathyreoidea er stigende. Undersøgelsen kan udføres enten uden kontrast eller med dynamisk kontrastafbildning. Parathyreoidea adenomer forstærkes kraftigt med kontrast på grund af deres høje vaskularitet, og derefter vaskes kontrasten hurtigt ud. Fire-dimensionelle CT-scanningsundersøgelser har vist en sensitivitetsgrad på helt op til 88 %. Den største retrospektive undersøgelse, der var tilgængelig på tidspunktet for denne skrift, rapporterede en samlet sensitivitet på 79 %. Ligesom andre billeddannende undersøgelser er 4D-CT-scanning mindre følsom til at påvise multiglandulær sygdom (43-67 % ) end enkeltkirtelsygdom (92-94 % ). Nogle undersøgelser har argumenteret for, at en tofaset CT-scanning er lige så effektiv som 4D-modaliteten til lokalisering af parathyroiderne, herunder i tilfælde af små adenomer, reoperation og multiglandulær sygdom, med mindre strålingseksponering for patienten. ) Selv om tofaseteknikken reducerer stråleeksponeringen, er det dog sandsynligvis på bekostning af optimal nøjagtighed.

Et lille, venstre inferior parathyroid adenom som vist på en 4D-CT-scanning. Det venstre panel er et enkelt billede fra den tidlige kontrastfase, der viser intens forstærkning. Det højre panel viser hurtig udvaskning af kontrast. De hvide pile peger på adenomet.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er ikke almindeligvis blevet anvendt til lokalisering af parathyreoidea i de fleste centre, og undersøgelser vedrørende denne modalitet har generelt været små og har alle anvendt kontrast. Nyere teknikker, der konceptuelt ligner 4D-CT-scanning, er ved at blive udviklet, som kan øge følsomheden af MRI og udvide dens anvendelighed.

Dual-energy radiografisk absorptiometri er et nyttigt redskab til at påvise skeletinvolvering ved primær hyperparathyroidisme. Bemærk, at hyperparathyroidisme fortrinsvis påvirker den kortikale knogle ved radius (distale tredjedel). I tilfælde af alvorlig primær hyperparathyroidisme viser skeletrøntgenbilleder patognomoniske forandringer som f.eks. salt- og peberdegranulering i kraniet og subperiostal knogleresorption i phalanges. Imidlertid er almindelige røntgenbilleder generelt ikke anvendelige til rutinemæssig anvendelse i forbindelse med diagnose og behandling af hyperparathyroidisme.

En undersøgelse af Thimmappa et al. foreslog, at billeddannelsesundersøgelser kan anvendes i stedet for intraoperative parathyroidanalyser (omtalt nedenfor) til at forudsige helbredelse ved operation for primær hyperparathyroidisme. Undersøgerne beskrev følgende protokol :

• Der udføres to præoperative lokaliseringsundersøgelser, herunder en med kirurgisk udført ultralydsundersøgelse
• Der vurderes præoperative D-vitaminniveauer, og der gives tilskud efter behov

I rapporten hævdes det, at hos udvalgte patienter med stærk bekræftelse mellem de to lokaliseringsundersøgelser og intraoperative fund, der er i overensstemmelse med disse undersøgelser, er intraoperative parathyreoideaanalyser måske ikke nødvendige, idet undersøgelsen viste, at helbredelsesprocenter hos patienter, hvor denne protokol blev anvendt, svarede til dem, der blev opnået ved hjælp af parathyreoideaanalyser.

Procedurer

Bilateral intern jugularveinprøvetagning anvendes til at hjælpe med at lokalisere ektopiske parathyreoideadenomer, normalt i tilfælde af mislykket kirurgisk udforskning, når standard billeddannelsesteknikker ikke har været nyttige. Denne teknik bør generelt reserveres til centre med specialister og til meget udvalgte patienter.

Behandling

Kirurgisk excision af unormale biskjoldbruskkirtler (se nedenfor for detaljer om kirurgisk behandling) tilbyder den eneste permanente, helbredende behandling af primær hyperparathyroidisme. Der er almindelig enighed om, at kirurgisk behandling bør tilbydes alle patienter med symptomatisk sygdom. Forfatterne bemærker dog, at symptomer ofte afvises af både læger og patienter; træthed er et meget almindeligt symptom, som ofte ignoreres, især hos ældre, som ofte tilskriver det til aldring eller andre årsager. Der findes en vis kontrovers om den optimale behandling af asymptomatiske patienter.

Retningslinjer for behandling af asymptomatisk primær hyperparathyreoidisme blev opdateret i 2013 af den fjerde internationale workshop om asymptomatisk primær hyperparathyreoidisme. Indikationer for kirurgi omfatter følgende :

• Serumkalcium >1 mg/dL over den øvre grænse af referenceområdet

• Bone mineral density T-score på eller under -2.5 (hos perimenopausale eller postmenopausale kvinder og hos mænd på 50 år eller derover) ved lænderygsøjlen, den samlede hofte, lårbenshalsen, eller distal 1/3 radius

• Vertebralfraktur som påvist ved radiografi eller vertebralfrakturvurdering (VFA)

• Kreatininclearance på < 60 cc/min

• Tyve-fire-timers urinkalciumudskillelse >400 mg/dag og øget stenrisiko som vurderet ved biokemisk stenrisikoanalyse.

• Forekomst af nefrolithiasis eller nefrocalcinose som bestemt ved hjælp af radiografi, ultralydsundersøgelse, eller CT-scanning

• Alder under 50 år

Nogle klinikere anbefaler kirurgisk behandling til alle patienter med primær hyperparathyroidisme, modificeret kun til de patienter, der ikke kan tåle kirurgi. De hævder, at operationen generelt tolereres godt, at en sådan behandling forhindrer komplikationer (f.eks. osteoporose), og at den kan vende symptomer, som patienterne ofte ikke er klar over, at de har (f.eks. træthed, let depression). Desuden er overvågningen af asymptomatiske patienter dyr og besværlig. Denne mere liberale tilgang er blevet formuleret af en ekspertgruppe, der er indkaldt af American Association of Clinical Endocrinologists og American Association of Endocrine Surgeons. De konkluderede, at “…operativ behandling bør overvejes og anbefales til alle asymptomatiske patienter med PHPT, som har en rimelig forventet levetid og passende operative og anæstesiologiske risikofaktorer.” Denne proaktive tilgang bør, som med alle parathyroidektomier, afhænge af, om der er en erfaren, veluddannet kirurg til rådighed.

En undersøgelsesundersøgelse af Sharata et al. af primære behandlere i USA viste, at kun et mindretal af respondenterne viste et solidt kendskab til behandlingsstrategier for primær hyperparathyroidisme. Undersøgerne fandt, at 31 % af de 109 klinikere, der svarede på undersøgelsen, var bekendt med hele spektret af kriterier vedrørende kirurgisk indgreb hos asymptomatiske patienter, og at 34 % var i stand til præcist at identificere korrekt overvågningstestning for patienter, der blev observeret. Blandt patienter under observation var det kun 16 %, der gennemgik korrekte overvågningsundersøgelser.

Håndtering af alvorlig hypercalcæmi i den akutte situation

Reduktion af forhøjet serumcalcium kan opnås ved brug af intravaskulær volumenudvidelse med natriumklorid og loopdiuretika som f.eks. furosemid, når det intravaskulære volumen er genetableret. Lægemidler som calcitonin og IV-bisfosfonat er blevet anvendt som en midlertidig foranstaltning forud for kirurgisk behandling.

Non-kirurgisk behandling og langtidsovervågning

Symptomatiske patienter, der ikke gennemgår kirurgi, kræver langtidsovervågning. Anbefalingerne omfatter vurdering af åbenlyse tegn og symptomer på hyperparathyroidisme årligt, årlig serumkalcium- og kreatinintestning og evaluering af knoglemineraltæthed (rygsøjle, hofte og underarm) hvert 1-2. år.

Patienter med primær hyperparathyroidisme bør opretholde et moderat dagligt elementært calciumindtag på 800-1000 mg og et D-vitaminindtag, der er passende for deres alder og køn. Vedligeholdelse af god hydrering, deltagelse i regelmæssig motionsaktivitet og undgåelse af immobilisering og visse lægemidler (såsom thiazider, diuretika og lithium) er ønskeligt.

Farmakoterapi

Estrogenbehandling hos postmenopausale kvinder har vist sig at forårsage en lille reduktion i serumkalcium (0,5-1 mg/dL) uden ændring af parathyreoideahormon. Østrogen har også gavnlige virkninger på lænderygsøjlens og lårhalsens knoglemineraltæthed (BMD). På grund af de risici, der er forbundet med østrogenerstatning, bør det dog ikke anvendes med det ene formål at behandle primær hyperparathyroidisme.

Selektive østrogenreceptormodulatorer som raloxifen har vist sig at forårsage et fald i serumkalcium af samme størrelsesorden som det, der er observeret med østrogen.

Bisfosfonater, især alendronat, har vist sig at forbedre BMD ved rygsøjlen og hoften BMD hos patienter med primær hyperparathyroidisme. Der er ikke rapporteret nogen signifikant ændring i parathyreoideahormon, calcium eller 24-timers urinkalcium. Behandling med et bisfosfonat som alendronat kan overvejes hos patienter med primær hyperparathyroidisme og lav BMD, som ikke kan eller vil gennemgå en operation.

Kalcimimetiske lægemidler aktiverer den kalciumsensoriske receptor og hæmmer parathyroideacellefunktionen. Behandling med cinacalcet resulterede i reduktion uden normalisering af parathyreoideahormonniveauerne, reduktion og endda normalisering af serumkalcium, men der blev ikke observeret nogen stigning i BMD.

Andre behandlinger

Percutan alkoholinjektion, ablation med ultralydsenergi og andre perkutane ablationsteknikker af biskjoldbruskkirtlen er blevet foreslået som alternative behandlinger hos patienter med primær hyperparathyroidisme, som ikke kan eller vil gennemgå en operation. Selv om undersøgelserne af disse teknikker fortsætter, kan deres rutinemæssige anvendelse endnu ikke støttes.

Kirurgisk behandling

Kirurgisk behandling bør tilbydes de fleste patienter med primær hyperparathyroidisme. Den historiske kriterie-standard operative tilgang er fuldstændig nakkeeksploration med identifikation af alle parathyreoidea-kirtler og fjernelse af alle unormale kirtler. Ca. 85 % af tilfældene af primær hyperparathyroidisme skyldes et enkelt adenom. De fleste patienter, der gennemgår en fuldstændig nakkeeksploration for at vurdere alle parathyreoideaer, udsættes derfor for en unødvendig dissektion. I stedet for at udforske alle biskjoldbruskkirtler er der udviklet en nyere teknik, den målrettede parathyroideektomi. Denne teknik er baseret på præoperative billedundersøgelser til at lokalisere den unormale kirtel. Kirurgen fjerner derefter kun den pågældende kirtel uden at visualisere de andre kirtler.

Med moderne billeddannelsesteknikker kan en unormal parathyreoidea påvises præoperativt i 70-80% af tilfældene. Ingen af de nuværende billeddiagnostiske undersøgelser er imidlertid pålidelige til påvisning af flere unormale kirtler. Derfor er der behov for en yderligere metode til at bekræfte, at der ikke er andre unormale kirtler til stede efter fjernelse af den afbildede læsion. Til dette formål anvender de fleste centre den intraoperative parathyreoideahormonundersøgelse. Da plasmahalveringstiden for parathyroidhormon kun er ca. 4 minutter, falder niveauet hurtigt efter resektion af kilden. Hvis niveauet ikke falder efter resektion af den identificerede unormale kirtel, forlænges proceduren for at give mulighed for yderligere undersøgelse. Imidlertid er den intraoperative parathyreoideahormonbestemmelse normalt kun tilgængelig i centre, der udfører et stort antal parathyreoidektomier.

Et par forfattere har været fortalere for radiostyret parathyreoidektomi, hvor man påviser det mærkede sestamibi i den unormale kirtel ved hjælp af en håndholdt sonde. De fleste centre har opgivet denne teknik, fordi hvis kirtlen markeres godt med sestamibi, hvilket giver mulighed for passende præoperativ billeddannelse, er brugen af den håndholdte sonde intraoperativt unødvendig i de fleste tilfælde.

Greene et al. undersøgte tendenser i kirurgers brug af bilateral versus begrænset udforskning til parathyroidektomi mellem 1998 og 2008. Ved at spørge 256 kirurger (medlemmer af American Association of Endocrine Surgeons og American College of Surgeons), som tilsammen stod for 46 % af parathyreoidea-operationerne i USA, fandt forskerne, at 10 % af kirurgerne i 2008 anvendte bilateral nakkeeksploration, 68 % anvendte begrænset eksporation, og 22 % anvendte begge disse eksporationsteknikker i deres praksis. I 1998 var statistikkerne for kirurger, der anvendte bilateral, begrænset eller begge typer af udforskning, henholdsvis 74 %, 11 % og 15 %. Undersøgelsen viste, at de læger, der er mest tilbøjelige til at anvende begrænset udforskning, er endokrine kirurger, kirurger med en praksis med stor volumen og kirurger, hvis mentorer anvendte begrænset udforskning.

Forfatterne fandt også, at halvdelen af de adspurgte almene kirurger i 2008 aldrig overvågede parathyreoideahormon intraoperativt (uanset om de anvendte bilateral eller begrænset udforskning), mens det samme gjorde sig gældende for mindre end 10 % af de endokrine kirurger. Desuden var der stor variation “mellem undergrupper af kirurger i operationelle mængder, indikationer for bilateral nakkeudforskning, pleje, ekspertise med og sestamibi og opfattelser af helbredelses- og komplikationsrater”. Greene og hans medforfattere konkluderede, at på grund af de mange forskelle, der findes i den kirurgiske behandling af hyperparathyroidisme, kan det være nødvendigt at definere retningslinjer for bedste praksis.

For familiære sygdomme, såsom MEN 1, udføres total parathyroidektomi sammen med cervikal thymectomi og autotransplantation til underarmen. Kryokonservering af noget parathyreoideavæv anbefales også.

Parathyroidektomi tolereres normalt godt. De største risici er skade på de tilbagevendende larynxnerver og hypoparathyroidisme som følge af resektion eller devaskularisering af alle biskjoldbruskkirtler. Selv om lokalbedøvelse har været anvendt med succes til dette indgreb, især ved de målrettede tilgange, hvor et enkelt adenom lokaliseres præoperativt, anvendes der oftest generel anæstesi. Hos patienter, hos hvem hypercalcæmi (og dermed dehydrering) har været alvorlig, skal der lægges særlig vægt på perioperativt at genoprette væskebalancen. Halsens bevægelighed skal vurderes for at sikre korrekt positionering på operationsstuen.

Teknik til fuld nakkeeksploration med identifikation af alle biskjoldbruskkirtler

Det mest kritiske aspekt for at sikre succes ved denne operation er identifikation af alle 4 biskjoldbruskkirtler og fjernelse af alle unormale kirtler. I tilfælde af hyperplasi med 4 kirtler foretages en 3,5 kirtler (subtotal) parathyreoidektomi. Der efterlades ca. 50-70 mg af det mest normalt udseende væv. En ikke-absorberbar sutur efterlades som et mærke til at identificere kirtlen, hvis det skulle blive nødvendigt med en reoperation.

Patienten anbringes i plænestolsstilling med nakken strakt over en tværgående placeret skulderrulle. Denne stilling giver fuld eksponering af de forreste halsstrukturer og forbedrer venedrænage.

Et lavt tværgående snit placeret inden for en hudfold giver det bedste kosmetiske resultat. Incisionens længde skal være tilstrækkelig lang til at muliggøre en grundig udforskning af alle potentielle placeringer af biskjoldbruskkirtlerne; i betragtning af halshudenes elasticitet giver et 2- til 5 cm langt snit dog normalt mulighed for sikker identifikation af vigtige strukturer.

Når hudincisionen er hæmostatiseret, udvikles subplatysmale flaps over for thyroidea-bruskens notch og under for den flade del af manubrium. Sternohyoid- og sternothyroideus-musklerne (rem) adskilles i midterlinjen for at blotlægge skjoldbruskkirtlen. Hvis præoperative lokaliseringsundersøgelser tyder på et parathyroidea adenom, nærmer man sig den side først.

Hyppigt kan det være nødvendigt at ligaturere en midterste thyroideavene for at sikre en tilstrækkelig mobilisering af thyroidealappen. Skjoldbruskkirtellappen løftes fra arteria carotis og trækkes tilbage medialt. Den nedre skjoldbruskkirtelarterie identificeres efter stump og skarp dissektion af det areolære væv anterior og medialt i forhold til arteria carotis og posteromedialt i forhold til skjoldbruskkirtellappen. Herefter identificeres den recidiverende larynxnerve inferior og lateralt i forhold til skjoldbruskkirtlens nederste lobe.

Skæringspunktet mellem den inferior thyroidea-arterie og den recidiverende larynxnerve er et vigtigt pejlemærke, fordi de fleste parathyreoidea-kirtler, superior og inferior, er placeret inden for 2 cm fra dette område. De overlegne parathyreoideakirtler er placeret dorsalt i de øverste to tredjedele af skjoldbruskkirtellappen og bagerst i forhold til den recurrent laryngealnerve. De inferiore kirtler, som er mindre konsekvent placeret, kan normalt findes inferior til den inferior skjoldbruskkirtelarterie og ventral til den recurrent laryngealnerve. De befinder sig normalt inden for 1 cm fra den inferiore thyreoidealap.

Fiktivt kan ikke alle biskjoldbruskkirtler identificeres. I sådanne tilfælde genundersøges de sædvanlige steder først, fordi de fleste biskjoldbruskkirtler er placeret i typiske områder. Hvis der ikke identificeres parathyreoideakirtler på disse steder, foretages der en systematisk søgning under hensyntagen til de overlegne og nedre parathyreoideakirtlers nedstigningsvej.

De nedre kirtler kan være placeret i det thyrothymiske ligament. De kan være vanskelige at identificere, især efter deling af den inferior thyreoideavene, en manøvre, der gør det muligt for kirtlen at trække sig tilbage i det overlegne mediastinum. En anden placering for ektopiske inferior parathyreoidea-kirtler er thymus. Hvis en inferior kirtel ikke kan lokaliseres, kan der foretages en cervikal thymectomi, hvor man løfter så meget thymusvæv superior fra mediastinumet, som det kan gøres sikkert.

Superior parathyreoidea-kirtler ligger normalt dorsalt i forhold til de øverste to tredjedele af skjoldbruskkirtlen. Lejlighedsvis støder disse kirtler op til de overlegne skjoldbruskkirtelkar. Andre placeringer omfatter carotisskeden eller bagerst i forhold til esophagus eller pharynx (retroesophagealt). Endelig kan både de øverste og nederste biskjoldbruskkirtler være anormalt placeret inden for skjoldbruskkirtlens kapsel. Nogle kirurger foretager en thyreoidealobektomi på den side, hvor den manglende unormale kirtel mangler, efter at der er foretaget en udtømmende søgning på de førnævnte steder. Der bør generelt ikke foretages median sternotomi under den indledende halsundersøgelse for hyperparathyroidisme.

Abnormalt forstørrede kirtler udskæres efter bekræftelse af den normale størrelse af andre kirtler. Under excisionen er det vigtigt at undgå kapselruptur af den unormale kirtel, da dette kan være forbundet med implantation af parathyroideaceller på operationsstedet og efterfølgende parathyromatose. Parathyroider kan identificeres af meget erfarne kirurger på grundlag af udseende og placering. Om nødvendigt bør identifikationen af biskjoldbruskkirtlerne bekræftes histologisk ved hjælp af frosset snitundersøgelse. I tilfælde af total parathyroidektomi med autotransplantation bør parathyroidvæv kryopreserveres med henblik på fremtidig autotransplantation, hvis den første transplantation ikke fungerer tilfredsstillende.

Teknik til rettet parathyroidektomi

I mange henseender svarer den operative teknik til den, der er beskrevet ovenfor for en komplet parathyroideksploration. Forskelle er anført nedenfor.

Det er vigtigt med en passende billeddannelse af den unormale kirtel før operationen. Desuden bør der træffes foranstaltninger til intraoperativ måling af parathyreoideahormon bekræftes. Der bør etableres en linje til prøvetagning af perifert veneblod. Ofte giver den distale saphenøse vene den mest bekvemme adgang.

Nogle kirurger ændrer incisionens placering på baggrund af adenomets præoperative placering. Denne forfatter foretrækker et lille snit (dvs. ~2 cm) på standardplaceringen for et kraveindsnit. Dette snit kan let udvides, hvis det skulle vise sig nødvendigt med en omfattende udforskning.

Der udtages et baseline niveau af parathyreoideahormon umiddelbart før hudincisionen. Efter identifikation og dissektion af adenomet optegnes der et niveau før skæring. Manipulation af kirtlen forårsager lejlighedsvis betydelige stigninger, undertiden mere end 10 gange, i parathyreoideahormonniveauet. Efter fjernelse af kirtlen udtages der parathyreoideahormonniveauer 5 minutter og 10 minutter efter udskæring. Kriterierne for tilstrækkelig excision er enten et fald på 50 % i parathyreoideahormonniveauet fra baseline-niveauet til niveauet 10 minutter efter excision eller et fald på 50 % i parathyreoideahormonniveauet fra niveauet før excision 10 minutter og et niveau efter excision under baseline-niveauet.

Incisionen kan lukkes, mens de sidste parathyreoideahormonniveauer behandles, men patienten skal forblive i anæstesi, og det sterile felt skal opretholdes, indtil resultaterne af parathyreoideahormonanalysen er kendt.

Hvis en rettet parathyroidektomi udføres med succes, kan de fleste af disse patienter trygt udskrives samme dag som operationen.

Komplikationer og postoperativ pleje

For en fuld parathyroideksploration er postoperativ hypoparathyroidisme og hypokalcæmi et problem, men de er yderst ualmindelige efter en rettet parathyroidektomi og begrænset nakkeeksploration. Hypokalcæmi er mere almindelig efter bilateral parathyroideksploration, især når der udføres subtotal parathyroidektomi. Nadiret af serumkalcium forekommer normalt 24-72 timer postoperativt. Mange patienter bliver hypokalcemiske, men kun få bliver symptomatiske. På den anden side kan der, selv når der er foretaget en begrænset udforskning, opstå milde symptomer på hypokalcæmi i de første par dage efter parathyroidektomi uden verificerbar hypokalcæmi. På grund af dette administrerer nogle behandlere rutinemæssigt orale calciumtilskud postoperativt.

Hypokalcæmi efter parathyreoideakirurgi kan skyldes hungry bone syndrom, hvor calcium og fosfor hurtigt deponeres i knoglen. Dette er karakteriseret ved hypoparathyroidisme og forbigående, men lejlighedsvis alvorlig hypokalcæmi, indtil de normale kirtler genvinder deres følsomhed.

Hvis hypoparathyroidisme fortsætter, er oral tilskud med calcium og D-vitamin påkrævet. Calciumcitrat eller calciumcarbonat kan startes med 400-600 mg elementært calcium fire gange om dagen. Nogle patienter har brug for væsentligt mere. Calcitriol startes med 0,5 mcg to gange dagligt og øges efter behov. Patienter, hos hvem der udføres total parathyroidektomi og autotransplantation, kan forventes at have behov for midlertidig calciumtilskud.

Hvis en recurrent larynxnerve er transekteret under parathyroidektomi, er øjeblikkelig reparation indiceret. Hvis den recidiverende nerve ikke vides at være skadet intraoperativt, men dysfunktion antydes, fordi patienten har udviklet ny hæshed, vælges i første omgang afventende behandling, da de fleste patienter genvinder nervefunktionen i løbet af nogle få uger til måneder. Laryngoskopi er indiceret for at dokumentere både dysfunktion og genopretning af funktionen.

En potentiel livstruende nødsituation i den postoperative periode er udviklingen af et ekspanderende hæmatom i det pretracheale rum. Denne komplikation skal erkendes og behandles straks ved at åbne såret og evakuere hæmatomet. Hvis det ikke behandles, kan larynxødemet udvikle sig hurtigt og forårsage luftvejsobstruktion. Desuden kan ødemet forhindre endotracheal intubation, og åbning af såret bør gå forud for ethvert intubationsforsøg.

De fleste små hæmatomer kræver ingen behandling. Der kan lejlighedsvis dannes en subplatysmal væskeansamling, og disse behandles normalt tilstrækkeligt med en enkelt aspiration. I nogle få tilfælde kan det være nødvendigt at gentage aspirationen. Sjældent kan det være nødvendigt at anlægge et dræn ved tilbagevendende væskeansamlinger.

Behandlingsresultater

Helbredelsesprocenten efter operation for primær hyperparathyroidisme er meget høj i eksperthænder, ca. 97-98 %. En helbredelse er generelt defineret som normaliseret serumkalcium. Parathyreoideahormonniveauet kan imidlertid være forhøjet postoperativt hos op til 20-40 % af patienterne. Hvis serumkalciumniveauet forbliver inden for referenceområdet, tyder denne forhøjede tilstand normalt ikke på vedvarende sygdom, men kan indikere en højere risiko for recidiv. Mange patienter med primær hyperparathyroidisme har D-vitaminmangel, og en udskiftning kan korrigere den forhøjede parathyreoideahormonkoncentration. Der er også svag dokumentation for, at calciumtilskud kan mindske en isoleret forhøjelse af parathyreoideahormon efter parathyreoidektomi.

Livskvaliteten er gentagne gange blevet vist at være forbedret efter parathyroidektomi. Det er bemærkelsesværdigt, at livskvaliteten også har vist sig at gennemgå en målbar forbedring hos “asymptomatiske” patienter, hvilket understreger, at nogle milde symptomer kan gå ubemærket hen af patienter og klinikere.

Follow-up

Patienterne ses 1-2 uger postoperativt, og der optages serumkalcium, 25-hydroxyvitamin D-niveauer og parathyreoideahormonniveauer. D-vitaminmangel er særlig almindelig hos patienter med hyperparathyroidisme. Mange behandlere tilføjer rutinemæssigt calcium- og D-vitamintilskud postoperativt for at hjælpe med at genoprette knogletabet og supplere dårlig kostindtagelse.

Analyse har vist, at recidivraten efter vellykket parathyroidektomi er ca. 10-15 % ved langtidsopfølgning, hvilket er meget højere, end man historisk set har troet. Langtidsopfølgning anbefales derfor med årlige calcium- og parathyreoideahormonbestemmelser.