Hyperhomocysteinæmi Model: Primær vaskulær patologi-mikroblødning

Hyperhomocysteinæmi (HHcy) er anerkendt som en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), såvel som AD (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Forhøjede niveauer af plasmahomocystein alene inducerer kognitive underskud i både muse- og rottemodeller (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy kan opnås genetisk eller gennem kostændring. Genetisk resulterer deletion af cystathionin-beta-syntase (CBS) eller methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)-generne i HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy kategoriseres som mild (12-30 μmol/L), moderat (30-100 μmol/L) eller alvorlig (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Hos mus kan HHcy induceres ved at give en diæt med mangel på vitaminerne B6, B12 og B9 suppleret med methionin i 14 uger til 6 måneder. Denne diæt medfører, at den 1-kulstof metaboliske vej producerer HHcy med minimal nedbrydning til cystein. Mus i en alder af 6-12 måneder udviser signifikante forhøjelser af plasmahomocysteinniveauet hos både wild-type (WT) og APP/presenilin (PS1)-mus, når de fodres med denne diæt (Sudduth et al., 2013, 2014). Desuden resulterer deletion af MTHFR-genet eller CBS-genet i HHcy hos mus (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Endelig kan kosttilskud af mus med Hcy resultere i mild HHcy (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) fandt i APP/PS1-mus med moderat HHcy, at HHcy ikke påvirkede amyloid beta (Aβ) niveauer, men aflejring af amyloid var mere associeret med vaskulaturen. I den frontale cortex og hippocampus var der en 50%-60% reduktion i parenkymal amyloid og over dobbelt så meget CAA i HHcy APP/PS1-mus i forhold til kontrol APP/PS1-mus. Endvidere syntes der at være en additiv effekt af HHcy i APP/PS1-musene på de adfærdsmæssige underskud i den radiale arm-vandlabyrint. Andre undersøgelser har også vist i musemodeller, at HHcy ikke ændrer Aβ-niveauerne væsentligt (Bernardo et al., 2007; Zhuo og Pratico, 2010). Det er vigtigt, at disse resultater synes at oversætte til den menneskelige tilstand, hvor forhøjede plasmahomocysteinniveauer var forbundet med øget hippocampal atrofi uafhængigt af hjernens amyloidbyrde (Choe et al., 2014).

Den underliggende mekanisme(r), hvormed HHcy resulterer i cerebrovaskulær patologi og kognitiv svækkelse, er stadig dårligt forstået på tidspunktet for skrivelsen af dette kapitel; undersøgelser er dog i gang. Et primært fokus er oxidativ stress og inflammatorisk respons. Mus med moderat HHcy viser et betydeligt proinflammatorisk respons i hjernen, som det fremgår af ekspression af cytokiner såsom interleukin (IL) 1β, tumor nekrosefaktor (TNF) α og IL-6 (Sudduth et al., 2013). Desuden, når HHcy blev induceret i APP/PS1-mus, syntes den neuroinflammatoriske tilstand at skifte fra en sårreparation/antiinflammatorisk tilstand til en proinflammatorisk tilstand (Sudduth et al, 2014), hvilket indikerer, at HHcy er en potent inflammatorisk stimulus.

MMP9 er en kritisk mediator for hæmorrhagisk transformation efter en cerebral iskæmisk hændelse, WML-dannelse og BBB-nedbrydning i VCID (Klein og Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 er også reguleret af proinflammatoriske cytokiner IL-1b og TNFα (Klein og Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). Til gengæld regulerer MMP9 de aktive former af disse cytokiner. Øget ekspression og aktivitet af MMP9-systemet blev forbundet med hjerneblødning som følge af CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) udviklede en ikke-invasiv nær-infrarød spektroskopimetode til at opnå kvantitative, dynamiske målinger af absolut hæmoglobinkoncentration og iltmætning i hjernen. Denne metode kan hjælpe med at bestemme omfanget af mikrovaskulær dysfunktion i VCID. Rotter, der blev fodret med en kost med mangel på kun folat, udviste signifikant lavere baselineværdier af oxyhæmoglobin, total hæmoglobinkoncentration og iltmætning af hæmoglobin. Derfor er mikrovaskulær abnormitet og nedsat ilttilførsel en potentiel mekanisme for kognitiv svækkelse i HHcy.