Hyperekplexi er kendt for at være forårsaget af en række forskellige gener, der koder for både præ- og postsynaptiske proteiner. De symptomer, der vises, samt arveformerne varierer afhængigt af, hvilket gen der er påvirket.
GLRA1Rediger
Det første gen, der endegyldigt blev knyttet til hyperekplexi, var GLRA1. GLRA1-genet koder for glycinreceptor alfa-1-underenheden, som sammen med glycinreceptor-beta-underenheden danner synaptiske glycinreceptorer. Inhiberende glycinreceptorer er ligand-gated kloridkanaler, der muliggør hurtige reaktioner i hjernestammen og rygmarven. Homomeriske glycinreceptorer, der udelukkende er sammensat af alfa-1-underenheder, udviser normal ionkanalelektrofysiologi, men er ikke isoleret ved det synaptiske knudepunkt. Native glycinreceptorer formodes således at være heteromerer af alfa-1- og beta-underenhederne i et forhold på enten 3:2 eller 2:3.
I disse heteromerer antages det, at alfa-1-underenhederne binder glycin og undergår en konformationsændring, der inducerer en konformationsændring i pentameren, hvilket får ionkanalen til at åbne. Selv om autosomal dominant arvelighed oprindeligt blev rapporteret, er der mindst lige så mange tilfælde beskrevet med autosomal recessiv arvelighed. Indtil videre er den generelle regel, at mutationer, der forårsager strukturelt normale proteiner, som ikke kan binde glycin eller ikke korrekt kan gennemgå en krævet konformationsændring, vil resultere i en dominant form af sygdommen, mens mutationer, der resulterer i afkortede eller vildt misdannede underenheder, som ikke kan integreres i et receptorprotein, vil resultere i en recessiv form.
GLRBEdit
GLRB-genet koder for betaunderenheden af glycinreceptoren. Homomeriske glycinreceptorer bestående af beta-underenheder åbner sig ikke som reaktion på glycinstimulering, men beta-underenheden er imidlertid afgørende for korrekt receptorlokalisering gennem sine interaktioner med gephyrin, hvilket resulterer i receptorklynge ved den synaptiske kløft. Som sådan viser defekter i GLRB-genet autosomal recessiv arv.
SLC6A5Rediger
SLC6A5-genet koder for GlyT2-transporteren, en neuronal præ-synaptisk glycin-genoptagelsestransporter. I sammenligning med GlyT1-transporteren, der hovedsagelig findes i gliaceller, bidrager GlyT2 til at opretholde en høj koncentration af glycin i axonterminalen af glycinergiske neuroner. Mutationer i SLC6A5-genet er blevet forbundet med hyperekplexi på en autosomal recessiv måde. Det antages, at defekter i dette gen enten påvirker transportørens inkorporering i den cellulære membran eller dens affinitet for de molekyler, den transporterer: natrium-, klorid- og glycin-ioner. Enhver af disse handlinger ville drastisk reducere den præ-synaptiske celles evne til at producere de høje vesikulære koncentrationer af glycin, der er nødvendige for en korrekt glycin-neurotransmission. GPHN og ARHGEF9 indgår ofte i lister over genetiske årsager til hyperekplexi – men de giver faktisk en meget mere kompleks fænotype, der er meget forskellig fra klassisk hyperekplexi. Som sådan anses de ikke længere for at være årsagsskabende gener.
GPHNEdit
Gephyrin, et integreret membranprotein, der menes at koordinere glycinreceptorer, er kodet af genet GPHN. En heterozygot mutation i dette gen er blevet identificeret i et sporadisk tilfælde af hyperekplexi, selv om de eksperimentelle data ikke er entydige med hensyn til, om mutationen er patogen. Gephyrin er afgørende for glycinreceptorklyngen ved synaptiske knudepunkter ved at binde både glycinreceptor-beta-underenheden og interne cellulære mikrotubulistrukturer. Gephyrin medvirker også til at samle GABA-receptorer ved synapserne og til syntese af molybdæncofaktor. På grund af dets multifunktionelle karakter formodes det ikke at være en almindelig genetisk kilde til hyperekplexi.
ARHGEF9Rediger
En defekt i det gen, der koder for collybistin (ARHGEF9), har vist sig at forårsage hyperekplexi i forbindelse med epilepsi. Da ARHGEF9-genet befinder sig på X-kromosomet, udviser dette gen X-bundet recessiv arvelighed. Collybistin-proteinet er ansvarlig for korrekt gephyrin-målretning, som er afgørende for korrekt lokalisering af glycin- og GABA-receptorer. Mangler i collybistin-funktionen ville resultere i en kunstig mangel på glycin- og GABA-receptorer ved den synaptiske kløft.