Indledning

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en multisystemisk autoimmun sygdom af ukendt oprindelse med et svingende og aftagende forløb og en betydelig morbi-mortalitet. Formålet med denne artikel er at give et overblik over SLE samt at give anbefalinger vedrørende diagnose og terapeutiske koncepter. I sygdommens første fase kulminerer kombinationen af genetiske, kønsmæssige og miljømæssige faktorer i dannelsen af autoantistoffer år før symptomdebut. I den anden fase er der kliniske manifestationer og associationer med komorbiditeter. Behandlingen af patienter med SLE bør være prædiktiv, forebyggende, personlig og deltagende med henblik på at opnå remission og forebygge tilbagefald. Vi kan inddele SLE i tre kategorier i henhold til sygdommens sværhedsgrad: mild, moderat og alvorlig. Kortikosteroider er hovedhjørnestenen i behandlingen, men brugen af et andet middel er obligatorisk for at reducere bivirkningerne. Nogle af de biologiske midler, der anvendes i immunosuppressiv terapi i SLE-behandling, omfatter methotrexat, antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, cyclophosphamid, belimumab og rituximab.

Baggrund

Diagnosticering af systemisk lupus erythematosus (SLE) har været en udfordring i årenes løb. I de første rapporter om sygdommen blev der kun taget hensyn til hudmanifestationer. Senere anerkendte William Osler sygdommens systemiske involvering.1 SLE er en multisystemisk autoimmun sygdom af ukendt oprindelse.2 SLE har en incidens på 1-10 pr. 100.000 personår og en prævalens på 20-70 pr. 100.000 indbyggere.3 SLE-prævalensen hos latinamerikanere er 138,7-244,5 pr. 100.000 indbyggere.4 For hver 9-10 kvinder med SLE vil 1 mand blive ramt.2 SLE har et voksende og aftagende forløb med betydelig morbiditet, der kan være dødelig – hvis den ikke behandles tidligt – hos nogle patienter. Diagnosen SLE bør overvejes, når en patient har karakteristiske træk ved SLE i forbindelse med dannelse af autoantistoffer5; tilstedeværelsen af anti-nukleære antistoffer (ANA) anses således for nødvendig for en SLE-diagnose. Patienter uden ANA vil have mindre end 3 % sandsynlighed for at udvikle sygdommen.

Målene med denne artikel er at give et overblik baseret på litteraturen og på den personlige erfaring fra 30 års behandling af patienter med SLE, at give generelle og specifikke anbefalinger vedrørende diagnosen af denne udfordrende sygdom og at dele terapeutiske koncepter, der er grundlæggende for en omfattende behandling af sygdommen.

SLE-faser

SLE-faser omfatter en præklinisk og en klinisk fase samt dens relaterede komorbiditeter.

Kliniske manifestationer udvikles kun hos prædisponerede personer og er sekundære til et tab af tolerance med efterfølgende immundysregulering6 (fig. 1). Udviklingen af autoimmunitet er bestemt af genetiske, kønsmæssige og miljømæssige faktorer. Fremskridt inden for genetiske teknikker har identificeret mere end 30 genetiske associationer med SLE, herunder varianter af HLA- og Fcγ-receptorgener, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 og ITGAM7 . Desuden er det genetiske bidrag til udviklingen af SLE blevet observeret hos tvillinger, med en overensstemmelse mellem enæggede tvillinger på 24-56 % mod 2-5 % hos toæggede tvillinger.8 Kvindelig præponderance i patogenesen af SLE er blevet påvist i transgene mus. Smith-Bouvier et al. observerede, at mus med XX-kromosom var mere modtagelige for at udvikle lupus sammenlignet med XY-mus.9 Miljømæssige faktorer kan bidrage til udviklingen af SLE ved hæmning af DNA-methylering.10 Disse faktorer omfatter lægemidler (f.eks. procainamid), kost, rygning, udsættelse for UV-lys og infektioner (Epstein-Barr-virus).11 Endelig er der en patogen produktion af autoantistoffer hos SLE-patienter, som afspejler tab af tolerance.6

Differente forfattere har tidligere beskrevet udviklingen af autoantistoffer før sygdommens kliniske udbrud. Arbuckle et al. beskrev tilstedeværelsen af mindst ét SLE autoantistof før diagnosen (op til 9,4 år tidligere; gennemsnit 3,3 år) hos asymptomatiske patienter. Antinukleære, antifosfolipid-, anti-Ro- og anti-La-antistoffer gik forud for de andre autoantistoffer i denne kohorte af patienter.12 Senere beskrev McClain et al. den kliniske betydning af tilstedeværelsen af antifosfolipidantistoffer før en SLE-diagnose samt tilstedeværelsen af disse autoantistoffer hos patienter med et mere alvorligt klinisk udfald.13

For at klassificere patienter i de tidlige stadier af sygdommen har forskellige forfattere foreslået definitioner i henhold til symptomerne og tilstedeværelsen af klassifikationskriterier. For det første anvendes udtrykket udifferentieret bindevævssygdom (UCTD) til personer med en sygdomsmanifestation, der tyder på, men ikke er diagnostisk for en specifik bindevævssygdom. UCTD udgør 10-20 % af de henviste patienter, og 10-15 % vil fem år senere opfylde klassifikationskriterierne for SLE.14 Faktorer, der forudsiger udvikling til SLE, er ung alder, alopeci, serositis, discoid lupus, en positiv anti-humanglobulintest (Coombs-test) og anti-Sm- eller anti-DNA-antistoffer15 .

Ganczarczyk et al. beskrev udtrykket “latent lupus” for at definere patienter med træk, der er i overensstemmelse med SLE, som måske eller måske ikke er en del af American College of Rheumatology (ACR)-klassifikationskriterierne, men som stadig er ≤4.16

Inkomplet lupus henviser til patienter med mindre end fire ACR-klassifikationskriterier for SLE. Swaak et al. observerede i en multicentrisk undersøgelse, at kun tre ud af 122 ufuldstændige lupuspatienter udviklede SLE i løbet af 3 års opfølgning, og foreslog, at ufuldstændig SLE udgør en undergruppe med en god prognose.17 Senere bekræftede Greer et al. denne observation. De fulgte 38 ufuldstændige lupuspatienter i løbet af 19 måneder, og kun to udviklede SLE.18 Et yderligere begreb er præklinisk lupus, som definerer personer med øget genetisk risiko for udvikling af SLE, men uden kliniske symptomer.19

Efter det prækliniske stadium indtræder det kliniske stadium med symptomdebut. GLADEL-kohorten (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), som er en multinational, indledende prospektiv kohorte i latinamerikanske centre, beskrev symptomerne hos 1214 patienter med SLE. De fandt, at arthralgi og/eller arthritis, feber, fotosensitivitet, alopeci og malart udslæt var de mest almindelige symptomer ved udbrud.20

SLE-behandling

SLE-behandling repræsenterer “P4”, et nyt paradigme i den moderne medicin. P4-medicin står for Predictive, Preventive, Personalized and Participatory Medicine.

SLE er et syndrom med stor variabilitet i sygdomsforløbet såvel som i manifestationernes sværhedsgrad; derfor bør hver enkelt SLE-patient behandles individuelt for at gennemføre en korrekt behandling.21 Målet med behandlingen er at opnå remission, forebygge opblussen og anvende lægemidler med den mindst mulige dosis, der er nødvendig for at undgå langtidsbivirkninger. Behandlingen omfatter livsstilsændring, patientuddannelse, fysisk aktivitet og medicinsk eller (i nogle tilfælde) kirurgisk indgreb.

Der er generelle anbefalinger, der gives til SLE-patienter (tabel 1). Alle patienter bør have en afbalanceret kost og motionere regelmæssigt. Patienterne rådes til at undgå Echinacea, melatonin, hvidløg og lucernespirer, som er blevet beskrevet at fremskynde deres tilstand.22 Det er også vigtigt at informere patienterne om at undgå sygdomsreaktiverende lægemidler som procainamid, hydralazin, sulfonamider, anti-TNFa, ibuprofen eller østrogen.23,24 Rygning synes også at påvirke sygdomsudbruddet og sygdomsforløbet hos patienter med SLE.25,26 Virkningen af lægemidler som methotrexat (MTX) og hydroxychloroquin (HCQ) kan aftage med rygning.

Tabel 1.

Generelle anbefalinger til SLE*-patienter.

Balanceret kost og motion

Undgå stoffer og lægemidler, der kan fremkalde lupus

Ingen rygning

Vaccinationsplan

Vurdering af hjerte- og kredsløbssygdomme

risikofaktorer

Screening af kræft

Evaluering af reproduktiv sundhed

Evaluering af kognitive funktioner

*

Systemisk lupus erythematosus.

Vaccinationsplanen hos SLE-patienter omfatter en årlig influenzavaccine og en pneumokokvaccine hvert 5. år. Hepatitis B- og tetanustoksoidvaccinationer synes også at være sikre og ikke forbundet med flares.27 Den quadrivalente humane papillomavirusvaccine er også sikker og ikke forbundet med øget lupusaktivitet.28 Det er vigtigt at overveje, at inaktiverede levende vacciner er kontraindiceret hos patienter, der tager immunosuppressive lægemidler og/eller glukokortikoider i en dosis >20 mg/dag.27

De fleste SLE-patienter diagnosticeres i de reproduktive år, og derfor er reproduktiv sundhed et vigtigt spørgsmål. Det anbefales, at SLE-patienter har en inaktiv sygdom i en periode på seks måneder før befrugtning. Der findes tre hovedtyper af præventionsmidler: barrieremetoder, intrauterine anordninger og den hormonelle metode. Hormonelle metoder omfatter kombinerede eller progestin-only metoder. Brugen af kombinerede metoder er forbundet med en øget risiko for SLE,29 men progesteronmetoder har vist sig at være sikre for SLE-patienter.30

Ud over kontrol af sygdommen bør SLE-patienter have en systematisk vurdering af komorbiditeter. SLE-patienter udvikler tidlig åreforkalkning, og deres risiko for hjerteanfald og slagtilfælde er 10 gange højere end hos aldersmatchede kontroller.31 Åreforkalkning er resultatet af det komplekse samspil mellem dysfunktionel immunregulering, inflammation, traditionelle risikofaktorer, aberrant endotelcellefunktion og -reparation og terapeutikken til behandling af den underliggende autoimmune sygdom.32 SLE-patienter har også en øget risiko for forskellige typer kræft, såsom non-Hodgkin lymfom, lungekræft og cervikal dysplasi. Lupus sygdomsaktivitet, rygning og eksponering for immunosuppressive lægemidler er nogle af årsagerne til den øgede kræftrisiko.33 Derfor bør SLE-patienter have koloskopi, Pap-smøreprøver og mammografi skemaer.

Kognitiv dysfunktion prævalens i SLE varierer fra 12 % til 87 %. Petri et al. sammenlignede kognitive funktioner hos nyligt diagnosticerede SLE-patienter med normale kontroller. Ved hjælp af Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) klarede SLE-patienter sig betydeligt dårligere end normale kontroller. Derfor er en kognitiv vurdering nødvendig hos alle SLE-patienter fra sygdommens begyndelse.

Vi kan inddele SLE i tre kategorier baseret på sygdommens sværhedsgrad: mild, moderat og svær (fig. 2).

Figur 2.

Trinvis fremgangsmåde i forbindelse med behandling af SLE. NSAID, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler; IVIg, intravenøst immunoglobulin; SLE, systemisk lupus erythematosus.

(0,22MB).

Cortikosteroider (CS) er hovedhjørnestenen i behandlingen af SLE i alle kategorier med dokumenteret effektivitet.34 Dosis varierer alt efter symptomernes sværhedsgrad. En lav dosis er 0,1-0,2 mg/kg/dag, en mellemdosis er 0,3-0,5 mg/kg/dag, og en høj dosis er 0,6-2 mg/kg/dag. Brugen af dette lægemiddel er forbundet med en stigning i serumlipider, blodtryk, vægt og glukose, foruden grå stær og osteoporotiske frakturer. De negative bivirkninger af CS afhænger af både den aktuelle og den kumulative dosis. Thamer et al. påviste, at hazard ratio for akkumulerede organskader var 1,5, 1,64 og 2,51 med prednisondoser på henholdsvis 6 mg/dag, 12 mg/dag og >18 mg/dag.35 Det er vigtigt at bemærke, at SLE-diagnosen ikke er lig med brugen af methylprednisolon, og at de skadelige virkninger af CS i mange tilfælde kan opveje fordelene. Derfor er målet brugen af CS i overensstemmelse med de kliniske manifestationer og langsom nedtrapning til 1-2 mg/dag. For at reducere CS-doserne og bivirkningerne er det obligatorisk at anvende et andet middel.34

Mild SLE omfatter mucokutane læsioner, arthralgi og træthed. Solbeskyttelse består i at undgå, når solen er på sit højeste (kl. 10-16), og patienterne bør anvende midler med en solbeskyttelsesfaktor på mindst 50, der påføres 20-30 min. før eksponering og genpåføres hver 4. time. Topiske behandlinger afhænger af, om der er tale om en lokaliseret eller udbredt hudsygdom. Behandlingerne omfatter steroider og/eller calcineurinhæmmere.36 Systemiske behandlinger omfatter antimalariamidler, MTX, azathioprin, mycophenolatmofetil (MMF), dapson og cyclophosphamid (CYC) og anvendes ved refraktære sygdomme eller ved dårlige reaktioner på behandling.34,36 Ved kutanovaskulære manifestationer (Raynauds syndrom, livedo reticularis osv.) kan det være gavnligt at anvende kuldeforebyggende foranstaltninger og calciumkanalblokkere. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) kan anvendes ved hovedpine, myalgias, arthralgias og serositis. Brugen af NSAID skal overvåges; bivirkningerne kan være af renal, gastrointestinal eller kardiovaskulær art. Efter min erfaring har jeg set alvorlige sekundære bivirkninger som f.eks. aseptisk meningitis. Ibuprofen er det lægemiddel, der hyppigst er involveret i aseptisk meningitis, men sulindac og naproxen er også blevet beskrevet.37

Moderat SLE omfatter arthritis, serositis og crops of mouth ulcers. Gigt kan forbedres med NSAID, moderate doser prednison eller antimalarialægemidler. Når responset er dårligt, kan MTX, leflunomid, azathioprin og TNF-a-midler anvendes.38 Serositis (pleurisy, perikarditis) responderer på NSAID og CS. Belimumab er et fuldt humaniseret IgG1 mAb, der binder sig til opløseligt BLyS (B-lymfocyt-stimulator) og hæmmer dets aktivitet.21 BLISS-52 og BLISS 76 viste signifikante kliniske responser med Belimumab sammenlignet med placebo hos patienter med mild og moderat sygdomsaktivitet (uden nefrit/CNS).39,40

Det svære SLE-stadie omfatter hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, diffus alveolær blødning, nekrotiserende vaskulitis, neuropsykiatrisk lupus og nyreinvolvering. I dette stadium anvendes CS i høje doser og intravenøse methylprednisolonpulser i svære tilfælde. Ved hæmolytisk anæmi og trombocytopeni omfatter behandlingen CS og danazol, Rituximab, intravenøst immunoglobulin (IVIg), MMF, CYC, plasmaferese og/eller splenectomi i refraktære tilfælde.41 CYC og høje doser CS anvendes også ved diffuse alveolære blødninger og plasmaferese i refraktære tilfælde. Vi lavede en observationel, retrospektiv undersøgelse, der omfattede tolv SLE-patienter med alveolær blødning. Vi fandt, at samtidig behandling med CS, CYC, plasmaferese og IVIg var forbundet med en mortalitet på 17 %, i modsætning til den tidligere beskrevne sats på op til 70-90 %.42

I henhold til anbefalingerne er glukokortikoid- og immunosuppressiv behandling indiceret ved alvorlige neuropsykiatriske manifestationer (myelopati, optisk neuritis osv.). Antikoagulationsbehandling er indiceret ved SNC-manifestationer af antifosfolipidsyndromet.43 I vores praksis har vi også observeret, at kombinationen af methylprednisolon, CYC, IVIg og Rituximab var effektiv ved psykose, der var refraktær over for konventionel behandling.

Renal involvering anses for at være den vigtigste prognostiske faktor. Task Force-panelet for screening, behandling og håndtering af Lupus Nephritis (LN) anbefalede, at behandlingen baseres på typen af LN i henhold til ISN/RPS-kriterierne.44 Behandlingen består af anvendelse af kortikosteroider enten alene eller i kombination med immunosuppressive midler. Anbefalingerne for LN-behandling omfatter en induktions- og en vedligeholdende behandling. Der findes 2 regimer til klasse III/IV LN, lavdosis “Euro-Lupus” CYC og højdosis CYC efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med MMF eller azathioprin.45 I vores praksis mener vi, at en lavdosis CYC er mere fordelagtig for patienterne, der mindsker bivirkninger, såsom infektioner, gonadetoksicitet og øget risiko for kræft. Vi deler ikke den opfattelse, at methylprednisolonpulser vil give en større fordel end prednison. Og endelig bør LN-responset evalueres 3-6 måneder efter behandlingsstart.

Sammenfattende er SLE en udfordrende sygdom at diagnosticere og behandle. Fremskridt inden for forskningen har gjort det muligt for os at vide, hvilke personer der er i risiko for at udvikle sygdommen. Hver patient bør behandles individuelt i henhold til deres kliniske manifestationer for at kunne give den rette behandling.

Funding

Der blev ikke ydet økonomisk støtte.

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.