Af Benedette Cuffari, M.Sc.Anmeldt af Sophia Coveney, B.Sc.

For at udvikle passende behandlinger og vacciner til bekæmpelse af det nye coronavirus, også kendt som SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), har forskere over hele verden nøje undersøgt hver eneste mikroskopiske komponent af denne potente virus.

Furin Proteaser?” />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Denne forskning har ført til opdagelsen af, at furinprotease kan spille en nøglerolle ved at lette SARS-CoV-2’s indtrængen i menneskelige celler.

Hvad er protease?

Tegnet protease bruges til at beskrive en stor gruppe af forskellige hydrolytiske enzymer. Proteaser er ofte karakteriseret ved deres struktur med aktivt sted, specifikke reaktionsmekanismer og virkningssted.

Som mange andre enzymer kan proteaser deltage i en lang række både biokemiske og fysiologiske processer i hele kroppen, der direkte påvirker funktionen af de enkelte celler samt organismen som helhed.

Nogle specifikke roller for proteaser i kroppen omfatter opretholdelse af ernæring, proteinomsætning, vækst, tilpasning, regulering, sporulation, spiring, spiring, sygdom og i sidste ende død. Det anslås, at det menneskelige genom koder for mere end 550 forskellige proteaser.

Hvad er furin?

Furin blev oprindeligt identificeret i 1990 og er en cellulær endoprotease, der proteolytisk aktiverer mange proprotein-substrater, der spænder fra patogene agenser til vækstfaktorer, receptorer og ekstracellulære matrixproteiner.

Som andre endoproteaser skyldes furins virkningsmekanisme hydrolyse af peptider og proteinsubstrater ved specifikke interne peptidbindinger.

Furins handlinger spiller kritiske roller i alle livets faser, begyndende med dets behandling af pro-b-nervevækstfaktor (NGF), der gør det muligt for neuronal innervation at finde sted under udviklingen, og fortsætter indtil den sene fase af livet under amyloid demens.

Viruspatogenicitet ved furin

Den rolle, som furin spiller i aktiveringen af en forskellig population af patogener, blev oprindeligt identificeret gennem biokemiske eksperimenter på anthrax-toksin beskyttende antigen (PA) og aviær influenzavirus hæmagglutininin (HA).

Efter eksponering for miltbrand er furin f.eks. ansvarlig for spaltning af dette toksin, hvilket er et afgørende skridt for, at toksinet kan danne porer i målcellemembraner og i sidste ende trænge ind i værtsceller.

En lignende mekanisme ved furin udnyttes af aviær influenzavirus samt flere andre patogene vira, herunder HIV-1, mæslinger og respiratorisk syncytialvirus (RSV), til at øge deres virulens. Mere specifikt udtrykker disse vira ofte envelope-glykoproteiner på deres overflade.

Furins spaltning af disse glykoproteiner gør det muligt for det modne og fusogene envelope-glykoprotein at udvikle sig. Ebola Zaire- og Elfenbenskysten-stammerne har også vist sig at indeholde et konsensus furin-sted i deres envelope-glykoprotein, som er blevet forbundet med visse cytotoksiske handlinger af den meget dødelige ebola-virus.

Furin og coronavirusser

Strukturen af SARS-CoV-2-virus er omgivet af trimeriske transmembran-spike (S)-proteiner, som har vist sig at være afgørende for den mekanisme, hvormed dette virus trænger ind i værtsceller.

Inden for S-proteinet findes to funktionsdomæner, som omfatter et receptorbindende domæne og et andet domæne, der gør det muligt for virussen at fusionere med værtscellens fosfolipidemembran

For at muliggøre fusionen mellem virus- og cellemembranen er der typisk en bestemt type protease involveret; de specifikke egenskaber ved denne protease kan dog variere fra coronavirus til coronavirus. F.eks. indeholder det S-protein, der omgiver Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV-virusset, et furin-spaltningssted, der fremmer dette virussets indtrængen i cellerne.

I sammenligning hermed er S-proteinet i SARS (severe acute respiratory syndrome)-CoV-virusmolekylet ikke spaltet efter dets fusion med en værtscelle, hvilket indikerer, at dets spaltning sker, efter at virusset allerede er trængt ind i cellen.

Billedkredit: Kateryna Kon/.com

Furin og SARS-CoV-2

Bindingen af S-proteinet til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) er blevet fastslået som en nøglemekanisme i SARS-CoV-2’s indtrængning i menneskelige celler. En undersøgelse af SARS-CoV-2’s S-protein identificerede fire redundante furin-spaltningssteder.

Interessant nok findes furinproteaser i rigelige mængder i hele luftvejene, hvilket fik forskerne til at postulere, om spaltningen af SARS-CoV-2’s S-protein, når det forlader epitelcellerne, kan resultere i dets yderst smitsomme og patogene karakter.

Ud over at give oplysninger om, hvorfor SARS-CoV-2 er så smitsomt mellem mennesker, giver erhvervelse af disse furin-spaltningssteder også forskerne oplysninger om, hvordan dette virus overhovedet kunne spredes med succes fra flagermus til mennesker.

En nylig undersøgelse skabte en mutant SARS-CoV-2, der ikke havde det sædvanlige furin-spaltningssted. Ved deres forsøg fandt de, at mutanten forårsagede mindre sygdom, men at den stadig kunne give en vis beskyttelse mod det forældede SARS-CoV-2. Resultaterne tyder på, at furin-spaltningsstedet på SARS-CoV-2 har en kritisk rolle i SARS-CoV-2-infektion.

Slutning

Der er desværre mange af oplysningerne om furinproteaser og deres inddragelse i SARS-CoV-2’s spredning og infektion stadig på et tidligt stadium og skal undersøges mere indgående.

Undersøgelse af inddragelsen af furin-spaltningssteder i spredningen af SARS-CoV-2 kan støtte udviklingen af målrettede terapeutiske tilgange, såsom værtsproteasehæmmere, i den nærmeste fremtid.

• Alsibai, K. D. (2020). Ekspression af angiotensin-konverterende enzym 2 og proteaser hos COVID-19-patienter: En potentiel rolle for cellulært FURIN i patogenesen af SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Furin-medieret proteinbehandling i smitsomme sygdomme og kræft. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). Tab af furin-spaltningssted dæmper SARS-CoV-2-patogenese. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). Furin på forkant: Fra proteintrafik til embryogenese og sygdom. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteaser. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Flere læsning

• Alt indhold om Coronavirus-sygdommen COVID-19
• Hvilke mutationer af SARS-CoV-2 giver anledning til bekymring?
• Vigtigheden af global COVID-19-vaccination
• Klimaændringer og COVID-19
• En oversigt over COVID-19-vacciner

Skrevet af

Benedette Cuffari

Efter at have afsluttet sin bachelor of Science i toksikologi med to underfag i spansk og kemi i 2016, fortsatte Benedette sine studier for at afslutte sin Master of Science i toksikologi i maj 2018. Under sin kandidatuddannelse undersøgte Benedette dermatotoksiciteten af mechlorethamin og bendamustin; to alkylerende nitrogen-sennep-alkyleringsmidler, der anvendes i kræftbehandling.

Citationer