KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Den præcise mekanisme, hvormed tasimelteon udøver sin terapeutiske virkning hos patienter med Non24, er ikke kendt. Tasimelteon er anagonist på melatonin MT1- og MT2-receptorer. Disse receptorer menes at være involveret i kontrollen af døgnrytmer.

Pharmakodynamik

HETLIOZ er en agonist ved MT1- og MT2-receptorer. HETLIOZ udviser en større affinitet for MT2-receptoren sammenlignet med MT1-receptoren. De hyppigst forekommende metabolitter af HETLIOZ har mindre end en tiendedel af modermolekylets bindingsaffinitet for både MT1- og MT2-receptorerne.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken for HETLIOZ er lineær over doser, der spænder fra 3 til 300 mg (0,15 til 15 gange den anbefalede daglige dosis). Farmakokinetikken for HETLIOZ og dets metabolitter ændrede sig ikke ved gentagen daglig dosering.

Absorption

Den absolutte orale biotilgængelighed er 38,3 %. Den maksimale koncentration (Tmax) af tasimelteon indtraf ca. 0,5 til 3 timer efter fastende oral indgift.

Ved indgift sammen med et fedtholdigt måltid var Cmax af tasimelteon 44 % lavere end ved indgift i fastende tilstand, og den mediane Tmax var forsinket med ca. 1,75 timer. HETLIOZ bør derfor indtages uden mad.

Distribution

Det tilsyneladende orale fordelingsvolumen af tasimelteon ved steady state hos unge raske personer er ca. 59-126 L. Ved terapeutiske koncentrationer er tasimelteon ca. 90 % bundet til proteiner.

Metabolisme

Tasimelteon metaboliseres i vid udstrækning. Metabolismen aftasimelteon består primært af oxidation på flere steder og oxidativ dealkylering, der resulterer i åbning af dihydrofuranringen efterfulgt af yderligere oxidation for at give en carboxylsyre. CYP1A2 og CYP3A4 er de vigtigste isoenzymer, der er involveret i metabolismen af tasimelteon.

Fenolisk glucuronidering er den vigtigste fase II-metaboliseringsvej.

De vigtigste metabolitter havde 13-fold eller mindre aktivitet ved melatoninreceptorer sammenlignet med tasimelteon.

Elimination

Efter oral indgift af radioaktivt mærket tasimelteon blev 80 % af den samlede radioaktivitet udskilt i urinen og ca. 4 % i fæces, hvilket resulterede i en gennemsnitlig genvinding på 84 %. Mindre end 1% af dosis blev udskilt i urinen som moderforbindelse.

Den observerede gennemsnitlige eliminationshalveringstid for tasimelteon er 1,3 ± 0,4 timer. Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid ± standardafvigelse for hovedmetabolitterne varierer fra 1,3 ± 0,5 til 3,7 ± 2,2.

Gentagne daglige doseringer med HETLIOZ resulterer ikke i ændringer i de farmakokinetiske parametre eller signifikant akkumulering af tasimelteon.

Studier i specifikke befolkningsgrupper

Ældre

I ældre personer steg tasimelteon-eksponeringen med ca. det dobbelte sammenlignet med ikke-aldrende voksne.

Køn

Den gennemsnitlige samlede eksponering for tasimelteon var ca. 20-30 % større hos kvindelige end hos mandlige forsøgspersoner.

Race

Raceeffekten af race på eksponeringen for HETLIOZ blev ikke vurderet.

Hepatisk svækkelse

Den farmakokinetiske profil af en 20 mg-dosis HETLIOZ blev sammenlignet blandt otte forsøgspersoner med let hepatisk svækkelse (Child-PughScore ≥ 5 og ≤ 6 point), otte forsøgspersoner med moderat hepatisk svækkelse (Child-Pugh Score ≥ 7 og ≤ 9 point) og 13 raske matchede kontrolpersoner. Tasimelteon-eksponeringen var øget mindre end to gange hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion. Derfor er der ikke behov for dosisjustering hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktionsevne. HETLIOZ er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) og anbefales ikke til disse patienter.

Renal svækkelse

Den farmakokinetiske profil af en 20 mg dosis HETLIOZ blev sammenlignet blandt otte forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed ≤ 29 mL/min/1.73m²), otte forsøgspersoner med nyreinsufficiens i slutstadiet (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m²)der kræver hæmodialyse, og seksten sunde matchede kontroller. Der var ingen åbenbar sammenhæng mellem tasimelteon CL/F og nyrefunktion, som målt ved enten estimeret kreatininclearance eller eGFR. Personer med svært nedsat nyrefunktion havde en 30 % lavere clearance, og clearance hos personer med ESRD var sammenlignelig med clearance hos raske personer. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion.

Rygere (rygning er en moderat CYP1A2-inducerende faktor)

Tasimelteon-eksponeringen faldt med ca. 40 % hos rygere sammenlignet med ikke-rygere .

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Ingen potentielle lægemiddelinteraktioner blev identificeret i invitroundersøgelser med CYP-induktorer eller -inhibitorer af CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 og transportører, herunder P-glykoprotein, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 og OAT3.

Effekt af andre lægemidler på HETLIOZ

Lægemidler, der hæmmer CYP1A2 og CYP3A4, forventes at ændre metabolismen af tasimelteon.

Fluvoxamin (stærk CYP1A2-hæmmer): AUC0-infog Cmax af tasimelteon steg med henholdsvis 7 gange og 2 gange, når det blev administreret sammen med fluvoxamin 50 mg (efter 6 dage med fluvoxamin 50 mg pr. dag) .

Ketoconazol (stærk CYP3A4-hæmmer): tasimelteoneksponeringen steg med ca. 50 % ved samtidig indgift med ketoconazol 400 mg (efter 5 dage med ketoconazol 400 mg pr. dag) .

Rifampin (stærk CYP3A4- og moderat CYP2C19-inducer): eksponeringen af tasimelteon faldt med ca. 90 % ved samtidig indgivelse sammen med rifampin 600 mg (efter 11 dage med rifampin 600 mg pr. dag). Effekten kan være nedsat, når HETLIOZ anvendes i kombination med stærke CYP3A4-induktorer,såsom rifampin.

Virkning af HETLIOZ på andre lægemidler

Midazolam (CYP3A4-substrat): Administration afHETLIOZ 20 mg en gang dagligt i 14 dage gav ingen signifikante ændringer i Tmax, Cmax eller AUC af midazolam eller 1-OH midazolam. Dette indikerer, at der ikke er nogen induktion af CYP3A4 ved tasimelteon ved denne dosis.

Rosiglitazon (CYP2C8-substrat): Administration af HETLIOZ 20 mg en gang dagligt i 16 dage gav ingen klinisk signifikante ændringer i Tmax, Cmax eller AUC af rosiglitazon efter oral indgivelse af 4 mg. Dette indikerer, at der ikke er nogen induktion af CYP2C8 vedtasimelteon ved denne dosis.

Effekt af alkohol på HETLIOZ

I et studie af 28 raske frivillige blev en enkelt dosisethanol (0,6 g/kg for kvinder og 0,7 g/kg for mænd) administreret sammen med en 20 mg-dosis HETLIOZ. Der var en tendens til en additiv effekt af HETLIOZ ogethanol på nogle psykomotoriske tests.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten af HETLIOZ til behandling afNon-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24) blev fastslået i to randomiserede, dobbeltmaskerede, placebokontrollerede, multicenter, parallelgruppestudier (Studie1 og 2) hos totalblindede patienter med Non-24.

I studie 1 blev 84 patienter med Non-24 (medianalder 54 år)randomiseret til at modtage HETLIOZ 20 mg eller placebo, en time før sengetid, på samme tidspunkt hver nat i op til 6 måneder.

Studie 2 var et randomiseret tilbagetrækningsforsøg hos 20 patienter med Non-24 (medianalder 55 år), der var designet til at evaluere opretholdelsenaf virkningen af HETLIOZ efter 12 uger. Patienterne blev behandlet i ca. 12 uger med HETLIOZ 20 mg en time før sengetid, på samme tidspunkt hver aften. Patienter, hos hvem det beregnede tidspunkt for det højeste melatoninniveau (melatoninakrofase) optrådte på omtrent samme tidspunkt på dagen (i modsætning til den forventede daglige forsinkelse) i løbet af indkøringsfasen, blev randomiseret til at modtageplacebo eller fortsætte behandlingen med HETLIOZ 20 mg i 8 uger.

Studie 1 og Studie 2 evaluerede varighed og timing af nattesøvn og lure om dagen via patientregistrerede dagbøger. I studie 1 blev patientdagbøgerne registreret i gennemsnit i 88 dage under screeningen og133 dage under randomiseringen. I studie 2 blev patientdagbøgerne registreret i gennemsnit i 57 dage i indkøringsfasen og 59 dage i den randomiserede tilbagetrækningsfase.

Da symptomer på søvnforstyrrelser om natten og søvnighed om dagen er cykliske hos patienter med Non-24, hvor sværhedsgraden varierer alt efter tilstanden af tilpasning af den enkelte patients døgnrytme til døgnet (mindst alvorlig, når den er fuldt tilpasset, alvorligst, når den er 12 timer ude af tilpasning), blev effektmålene for den samlede søvntid om natten og søvnvarigheden om dagen baseret på de 25 % af nætterne med mindst søvn om natten og de 25 % af dagene med mest søvntid om dagen. I studie 1 havde patienterne i HETLIOZ-gruppen ved baseline i gennemsnit 195 minutters nattesøvn og 137 minutters lurtid om dagen på henholdsvis de 25 % af de mest symptomatiske nætter og dage. Behandling med HETLIOZ resulterede i en signifikant forbedring sammenlignet med placebo for begge disse endepunkter i Studie 1 og Studie 2 (se tabel 2).

Tabel 2: Effekter af HETLIOZ 20 MG på søvntid om natten og søvntid om dagen i studie 1 og studie 2

Ændring fra baseline	Studie 1		Studie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Søvntid om natten på 25% af de mest symptomatiske nætter (minutter)	50	22	-7	-74
Søvntid om dagen på 25 % af de mest symptomatiske dage (minutter)	-49	-22	-9	50

En responder-analyse af patienter med både ≥ 45 minutters stigning i nattesøvn og ≥45 minutters fald i lurtid om dagen blev gennemført i undersøgelse 1: 29 % (n=12) af de patienter, der blev behandlet med HETLIOZ, sammenlignet med 12 % (n=5) af de patienter, der blev behandlet medplacebo, opfyldte responderkriterierne.

Effektiviteten af HETLIOZ ved behandling af Non-24 kan være reduceret hos personer med samtidig indgift afbeta adrenerge receptorantagonister.