Dette kapitel er mest relevant for afsnit F8(ii) fra 2017 CICM Primary Syllabus, som forventer, at eksaminanderne skal kunne “beskrive kuldioxidtransport i blodet, herunder Haldane-effekten og chloridskiftet”. Selv om ingen nogensinde har stillet en CICM SAQ med sætningen “hvad er Haldane-effekten?”, er det helt klart et rimeligt spørgsmål, og folk bør forvente at vide dette til denne eksamen. Som de fleste fornuftige mennesker henviste Haldane ikke til denne ting som “min effekt”, selv om han tydeligvis kunne have gjort det med minimal falsk beskedenhed, fordi det faktisk var Haldanes eget defibrinerede blod, der blev brugt til forsøget.

Sammenfattende:

Tebboul & Scheeren (2017) tilbyder en uden dikkedarer affedtet forklaring, og deres artikel er gratis tilgængelig. Hvis man vil have fedt og dikkedarer, kan man gå til denne fremragende gennemgang af Itiro Tyuma (1984). Selv om det ikke er afgørende, kan man også læse J.S Haldanes oprindelige artikel, hvor han var tredjeforfatter (Christiansen et al, 1914).

Definition af Haldane-effekten

Der er ingen formel definition her, men heldigvis har stort set alle forfattere, der nogensinde har skrevet om emnet, følt sig nødsaget til at indlede deres artikel med nogle indledende ord, hvor de uundgåeligt gør et forsøg på at definere dette fænomen, eller i det mindste at opsummere det så markant, at det dækkes af en enkelt sætning. En repræsentativ definition kunne derfor være:

“Haldane-effekten er et fysisk-kemisk fænomen, der beskriver blodets øgede evne til at transportere CO2 under forhold med nedsat hæmoglobinmætning”

Og noget i den retning. I virkeligheden er Haldane-effekten og Bohr-effekten forskellige udtryk for den samme molekylære mekanisme, som ikke har noget med CO2 at gøre (som tilfældigvis er den ligand, der er af interesse i respirationsfysiologien). Reelt set er der mange andre molekylære aktører (protoner, uorganiske ioner som f.eks. klorid, organiske fosfater som f.eks. 2,3-DPG), som binder sig til det deoxygenerede hæmoglobin med en højere affinitet. Samtidig har bindingen af disse forskellige molekyler en tendens til at stabilisere hæmoglobinmolekylets deoxygenerede T-tilstand, hvilket mindsker dets affinitet for ilt (hvilket i princippet er Bohr-effekten). Hvis man var tro mod fakta, ville man således være tvunget til at indrømme, at begge effekter egentlig burde have samme definition:

“Bohr-Haldane-effekten er et fysisk-kemisk fænomen, der beskriver de ændringer i affiniteten for binding af ikke-syreholdige ligander ved hæmoglobin, som skyldes de konforme ændringer, der induceres i hæmoglobintetrameren ved binding af ilt til hæm”

Det er imidlertid ikke ligefrem noget, der falder i god jord. Der er heller ingen blandt CICM-eksaminatorpopulationen, der ville være særlig ked af det, hvis man foretrækker den tidligere nævnte carboxy-centrerede definition. Haldane- og Bohr-effekter er generelt adskilt i universitetslitteraturen. Også historisk set er der i eksamensorienterede studievejledninger som Brandis’ The Physiology Viva en tendens til at diskutere dem som separate fænomener, sandsynligvis fordi deres kliniske relevans er noget forskellig. Under alle omstændigheder ville man nok klare sig godt, hvis man blot citerede Nunns:

” forskellen i den mængde kuldioxid, der bæres, ved konstant PCO2, i iltet og deoxygeneret blod”

Haldane-effekt som følge af CO2-transport af deoxygeneret hæmoglobin

Den kendsgerning, at CO2 kan binde sig til aminosyrer for at danne carbaminsyrer og carbamatkonjugatbaser, er allerede blevet diskuteret andre steder. Spørgsmålet er, hvad der gør hæmoglobin fra røde blodlegemer så specielt, og hvordan ændres dette, når hæmoglobin er iltet?

Kort sagt:

• CO2 binder sig til det uladede N-terminale α-aminogrupper på både α- og β-underenheder af hæmoglobin
• Oxygenering af hæm-jernatomet i et hæmoglobinmolekyle er en heterotrop allosterisk modulator af disse CO2-bindingssteder, fordi det introducerer en konformationsændring i hæmoglobintetrameren (positiv kooperativitet)

Som følge af denne allosteriske modulation, har CO2 en højere affinitet for den deoxygenerede T-tilstand end for R-tilstanden

• Denne mekanisme bidrager med 70 % af den samlede CO2-transport som følge af Haldane-effekten (Roughton, 1964) og dermed ca. 10-15 % til den samlede transport af CO2 i blodet.

Det er nok godt nok til regeringsarbejde, men hvis man virkelig ønsker at dykke ned i den purrende sump af fysiologiske detaljer, vil Austen Riggs’ artikel fra 1988 tjene som et glimrende udgangspunkt. Som nævnt ovenfor er “effekten” ikke begrænset til CO2, men er snarere et fænomen, der også indebærer, at hæmoglobin binder sig promiskuøst med forskellige andre ionarter. Desoxygeneret hæmoglobin er f.eks. en massiv luder for protoner. Den fuldstændige deoxygenering af et blodvolumen (ned til en SaO2 på 0 %) suger nok protoner til at øge volumenets pH-værdi med 0,03, ifølge Nunns (s. 155 i 8. udgave). Dette er en fin måde at overgå til næste afsnit:

Haldane-effekt på grund af øget buffering af hæmoglobin

Og igen, i sammendrag:

• Hvert hæmoglobin-tetramer-molekyle har 38 ladede histidinrester, hvoraf fire er knyttet til hæm-gruppen.
• Dissociationskonstanten for hver af disse histidinrester påvirkes af iltningen af hæmmet

Som følge heraf bliver hæm-tetrameren som helhed mere basisk, når hæm mister ilt, når hæm mister ilt.

• Dette fjerner hydrogenioner fra opløsningen (dvs. puffer opløsningen)
• Denne virkning på balancen mellem bikarbonat og kulsyre favoriserer omdannelsen af kulsyre til bikarbonat
• Dermed øger tabet af ilt fra hæmoglobintetrameren ved buffring den mængde CO2, der transporteres i form af bikarbonat

Dette bidrager sandsynligvis kun med ca. 30% af Haldane-effekten. Den bidrager også til pH-ændringen i venøst blod. Veneblod ville normalt være ret surt på grund af tilstedeværelsen af ekstra CO2 (6 mm Hg mere end arterielt blod), men puffereffekten af deoxygeneret hæmoglobin genopretter pH-værdien tættere på det normale, så meget, at nogle hævder, at venøse prøver sikkert kan erstatte arterielle prøver til måling af pH-værdien hos ED-patienter.

Konsekvenser af Haldane-effekten for den samlede CO2-transport

Og igen er man tvunget til at se på dette diagram over kuldioxiddissociationskurven.

Opmærksomheden henledes på, at der er forskel på det arterielle og venøse carbamatindhold. Forskellen forbliver dog ret stabil langs kontinuummet fra 10 mmHg til 80 mmHg CO2. Det er som om, at det faktiske PaCO2 er ligegyldigt. Det er faktisk tilfældet: forskellen mellem arteriel og venøs carbamattransport af CO2 skyldes udelukkende forskellen i graden af iltning af hæmoglobin. Man forventes lejlighedsvis at kunne identificere det “arterielle punkt” og det “venøse punkt” på disse kurver, som illustrerer, hvordan Haldane-effekten bidrager til den (mindre) forskel i det samlede CO2-indhold mellem arterielt og blandet venøst blod. Kort sagt, selv om den samlede forskel er lille, er Haldane-effekten ansvarlig for mere end en tredjedel af den.

For at se lidt nærmere på disse:

Dette diagram, der er almindeligt udbredt i lærebøger, illustrerer, at hvis blodets iltmætning øges, vil CO2’s partialtryk også stige, fordi mere CO2 frigives fra de bundne steder. Specifikt, hvis blandet veneblod (SpO2 = 75 %) bliver fuldt iltet, vil PaCO2 stige fra 40 til 46 mmHg. Samtidig ville det samlede CO2-indhold forblive uændret. Hvis man forlænger linjen yderligere til højre, bemærker man, at hvis blandet veneblod på en eller anden måde blev fuldt iltet uden nogen ændring i dets CO2-indhold, ville PaCO2 stige fra 46 mmHg til ca. 55 mmHg.

Hvis man var opmærksom, ville man bemærke, at dette fænomen, hvis det skulle bidrage nyttigt til respirationen, skulle udspille sig over meget små tidsrum, der nogenlunde svarer til den tid, som de røde blodlegemer tilbringer i kapillæret. Hvis det tog længere tid end det, ville man kun få et kuldioxidberiget arteriekredsløb ud af det hele. Heldigvis foregår hele processen, som den let farvelagte graf fra Klocke (1973) viser, på tiendedele af et sekund: