Bivirkninger

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Pancreatitis
• Hjertesvigt
• Hypotension
• Ketoacidose
• Akut nyreskade og forringelse af nyrefunktionen
• Urosepsis og pyelonefritis
• Hypoglykæmi
• ved samtidig brug af insulin og insulinsekretagoger
• Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fournier’s Gangrene)
• Genitale mykotiske infektioner
• Hypersensitivitetsreaktioner
• Forhøjet lav-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
• Svær og invaliderende arthralgi
• Bullous Pemphigoid

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med bivirkningsrater i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de observerede rater i praksis.

Empagliflozin og linagliptin

Sikkerheden ved samtidig indgivelse af empagliflozin (daglig dosis 10 mg eller 25 mg) og linagliptin (daglig dosis 5 mg) er blevet vurderet hos i alt 1363 patienter med type 2-diabetes behandlet i op til 52 uger i aktivt-kontrollerede kliniske forsøg. De mest almindelige bivirkninger ved samtidig indgift af empagliflozin og linagliptin baseret på en samlet analyse af disse studier er vist i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos ≥5% af patienterne behandlet med empagliflozin og linagliptin

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Urinærvejsinfektiona	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasopharyngitis	16 (5.9)	18 (6.6)
Infektion i de øvre luftveje	19 (7.0)	19 (7.0)
aForuddefineret bivirkningsgruppering, herunder, men ikke begrænset til, urinvejsinfektion, asymptomatisk bakteriuri, cystitis

Empagliflozin

Bivirkninger, der optrådte hos ≥2 % af patienter, der fik empagliflozin, og hyppigere end hos patienter, der fik placebo, indbefattet (10 mg, 25 mg og placebo): urinvejsinfektion (9.3%, 7,6% og 7,6%), mykotiske infektioner i kvindelige kønsorganer (5,4%, 6,4% og 1,5%), infektion i de øvre luftveje (3,1%, 4,0% og 3,8%), øget vandladning (3,4%, 3,2% og 1,0%), dyslipidæmi (3,9%, 2,9% og 3,4%), arthralgi (2,4%, 2,3% og 2.2%), mykotiske infektioner i mandlige kønsorganer (3,1%, 1,6% og 0,4%) og kvalme (2,3%, 1,1% og 1,4%).

Tørst (herunder polydipsi) blev rapporteret hos henholdsvis 0%, 1,7% og 1,5% for placebo, empagliflozin 10 mg og empagliflozin 25 mg.

Empagliflozin forårsager en osmotisk diurese, hvilket kan føre til intravaskulær volumenkontraktion og bivirkninger relateret til volumenudtømning.

Linagliptin

Bivirkninger rapporteret i ≥2 % af patienterne behandlet med linagliptin 5 mg og hyppigere end hos patienter behandlet med placebo omfattede: nasopharyngitis (7.0% og 6,1%), diarré (3,3% og 3,0%) og hoste (2,1% og 1,4%).

Andre bivirkninger rapporteret i kliniske studier med behandling med linagliptin monoterapi var overfølsomhed (f.eks, urticaria, angioødem, lokaliseret hudeksponering eller bronchial hyperreaktivitet) og myalgi.

I det kliniske forsøgsprogram blev pankreatitis rapporteret i 15,2 tilfælde pr. 10.000 patientårs eksponering under behandling med linagliptin sammenlignet med 3,7 tilfælde pr. 10.000 patientårs eksponering under behandling med komparator (placebo og aktiv komparator, sulfonylurinstof). Der blev rapporteret yderligere tre tilfælde af pancreatitis efter den sidste indgivne dosis af linagliptin.

Hypoglykæmi

Tabel 2 opsummerer rapporterne om hypoglykæmi med empagliflozin og linagliptin over en behandlingsperiode på 52 uger.

Tabel 2 Incidens af overalla og alvorlige hypoglykæmiske bivirkninger

Add-on til Metformin (52 uger)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Overalt (%)	2.2%	3.6%
Svært (%)	0%	0%
aGennemsnitlige hypoglykæmiske hændelser: plasma- eller kapillærglukose på mindre end eller lig med 70 mg/dL eller kræver hjælp bSvært hypoglykæmiske hændelser: kræver hjælp uanset blodglukose

Laboratorieundersøgelser

Empagliflozin og linagliptin

Ændringer i laboratoriefund hos patienter, der blev behandlet med kombinationen af empagliflozin og linagliptin, omfattede stigninger i kolesterol og hæmatokrit sammenlignet med baseline.

Empagliflozin

Stigning i lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C)

Dosisrelaterede stigninger i lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) blev observeret hos patienter, der blev behandlet med empagliflozin. LDL-C steg med henholdsvis 2,3 %, 4,6 % og 6,5 % hos patienter, der blev behandlet med placebo, empagliflozin 10 mg og empagliflozin 25 mg . Intervallet af gennemsnitlige baseline LDL-C-niveauer var 90,3 til 90,6 mg/dL på tværs af behandlingsgrupperne.

Stigning i hæmatokrit

Den gennemsnitlige hæmatokrit faldt med 1,3 % hos placebo og steg med 2,8 % hos empagliflozin 10 mg og 2,8 % hos empagliflozin 25 mg behandlede patienter. Ved behandlingens afslutning havde 0,6 %, 2,7 % og 3,5 % af patienterne med hæmatokrit oprindeligt inden for referenceområdet værdier over den øvre grænse af referenceområdet med henholdsvis placebo, empagliflozin 10 mg og empagliflozin 25 mg.

Linagliptin

Stigning i urinsyre

Ændringer i laboratorieværdier, der forekom hyppigere i linagliptingruppen og ≥1% mere end i placebogruppen, var stigninger i urinsyre (1.3 % i placebogruppen, 2,7 % i linagliptingruppen).

Stigning i lipase

I et placebokontrolleret klinisk forsøg med linagliptin hos patienter med type 2-diabetes mellitus med mikro- eller makroalbuminuri blev der observeret en gennemsnitlig stigning på 30 % i lipasekoncentrationerne fra baseline til 24 uger i linagliptingarmen sammenlignet med et gennemsnitligt fald på 2 % i placeboarmen. Lipasekoncentrationer over 3 gange den øvre grænse for normalen blev set hos 8,2 % sammenlignet med 1,7 % af patienterne i henholdsvis linagliptin- og placeboarmen.

Erfaringer efter markedsføring

Der er blevet identificeret yderligere bivirkninger under anvendelse af linagliptin og empagliflozin efter godkendelsen.

Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

• Akut pancreatitis, herunder dødelig pancreatitis
• Ketoacidose
• Urosepsis og pyelonefritis
• Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fournier’s gangræn)
• Hypersensitivitetsreaktioner, herunder anafylaksi, Angioødem og eksfoliative hudtilstande
• Svær og invaliderende arthralgi
• Buløs pemphigoid
• Hudreaktioner (f.eks.g., udslæt, urticaria)
• Mundulceration, stomatitis
• Rhabdomyolyse

Læs hele FDA’s ordinationsinformation for Glyxambi (Empagliflozin og Linagliptin Tabletter)