CLINISK FALL

Glukagonomsyndrom hos en hund*

Glukagonomsyndrom hos en hund

Marconi Rodrigues de FariasI; Carolina Zaghi CavalcanteII; Juliana WernerIII; Noeme Souza RochaIV; Thiago SillasV

Adjungeret professor I i semiologi, klinik og kirurgi for kæledyr, Pontifical Catholic University of Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brasilien
IIAssistent professor i semiologi, Clínica e Cirurgia em Animais de Companhia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) – São José dos Pinhais (PR), Brasilien
IIIMedical Veterinary Pathologist – Curitiba (PR), Brasilien
IVPhD Assistant Professor of Veterinary Pathology, Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brasilien
Veterinærstuderende i klinik og kirurgi for kæledyr ved Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) i São José dos Pinhais (PR), Brasilien

Postadresse

RESUMO

Migrerende nekrolytisk erytem er en sjælden dermatose, der er karakteriseret ved erodo-ulcerative og skorpede læsioner i intertriginøse områder, mucocutane forbindelser, ledflader og kronisk støtte, og som er beskrevet hos mennesker, hunde, katte og næsehorn. Dens ætiologi er blevet relateret til pancreasneoplasmer, hovedsagelig af de glukagonproducerende alfaceller, og til alvorlige sygdomme i lever- eller gastroenteriske parenkymer. Vi rapporterer et tilfælde af en hund med metabolisk epidermal nekrose sekundært til glukagonoma, som har store ligheder med glukagonomasyndromet hos mennesker.

Nøgleord: Hunde; Glucagonom; Neoplasmer; Pancreas

ABSTRACT

Neglefold Nekrolytisk migrerende erythem er en sjælden huddermatose, der er karakteriseret ved erosive og skorpede læsioner i intertriginøse områder, mucokutane forbindelser, ledområder og trykpunkter. Den er blevet beskrevet hos mennesker, hunde, katte og næsehorn. Årsagen til denne tilstand er relateret til glukagon-secernende alfacelletumor i bugspytkirtlen, alvorlig hepatopati eller gastrointestinal sygdom. Her rapporterer vi om et tilfælde af en hund med nekrolytisk migrerende erytem på grund af glucagonom, der minder meget om det glucagonomiske syndrom, der er observeret hos mennesker.

Nøgleord: Hunde, Glucagonoma; Neoplasmer; Pancreas

INDLEDNING

Erithema necrolytic migrans (ENM) er en sjælden dermatose med kronisk forløb og reserveret prognose, der skyldes proteinudtømning og epidermal nekrose, og som generelt hos mennesker er et paraneoplastisk syndrom, der er forbundet med glukagonudskillende pancreastumorer, og som sjældnere er relateret til levercirrhose eller neuroendokrine gastrointestinale tumorer.1,2

Lignende dermatose er blevet observeret hos hunde, katte og sorte næsehorn. Hos hunde har denne lidelse hovedsagelig ramt voksne eller ældre dyr uden racemæssig eller seksuel prædisponering og betegnes mere korrekt som metabolisk epidermal nekrose (MNE)3 , da læsionerne ikke har migrerende karakter, som det er påvist hos mennesker. Hos hunde er NEM hovedsagelig blevet forbundet med alvorlige sygdomme i leverparenkymet (kroniske hepatopatier, skrumpelever og leverneoplasmer) og sjældent med pancreasneoplasmer, glukagonproducerende eller ej, og enteropatier i tyndtarmen.4

På grund af lighederne mellem denne dermatose hos hunde og mennesker er det værd at rapportere, for første gang i Brasilien, et tilfælde af NEM sekundært til glukagonom hos en hund, og at beskrive de klinisk-patologiske, terapeutiske og prognostiske aspekter.

FALSRAPPORT

En seksårig hunhund af udefineret race blev indlagt på PUC-PR’s dyrehospitalsafdeling med en etårig historie af ulcerøs dermatose, som allerede var blevet behandlet med antibiotika, svampemidler, antihistaminer og steroidale antiinflammatoriske lægemidler uden klinisk tilbagegang. Sideløbende med det tegumentære billede præsenterede patienten en historie med polyuri, polydipsi og alvorlig afmagring (figur 1) i forbindelse med kronisk diarré, der var karakteriseret ved tykke afføringer med ufordøjede madpartikler.

Ved klinisk undersøgelse blev der observeret eroderede og erytematøse, cirkinate og konfluente læsioner i forbindelse med intens laminær desquamation, der involverede intertriginøse og kronisk understøttede områder (figur 2), foruden sprækker og keratose i de palmoplantære puder (figur 3) og erosive læsioner med tykke keratotiske og hæmatiske skorper på næsebroen og ved mucokutane overgangssteder (figur 4).

Flere skrabninger af læsionerne gav negative resultater for Demodex canis og Sarcoptes scabiei. På CBC blev der observeret anæmi og neutrofil leukocytose. Urinundersøgelse afslørede isosthenuri og glykosuri. Serum biokemisk evaluering viste hypoalbuminæmi og hyperglykæmi, uden enzymatiske ændringer, der indikerede hepatocellulær læsion og kolestase. Værdien af seruminsulinniveauet, vurderet ved radioimmunoassay, var normal.

Histopatologiske vurderinger med hæmatoxylin-eosin farvning viste markant paraceratotisk hyperkeratose, vacuolisering af keratinocytter i granulosalaget og regelmæssig epidermal hyperplasi, hvilket understøttede diagnosen NEM (Figur 5). Abdominal ultralydsundersøgelse viste en pancreasknude på 2 cm i diameter uden ændringer i leverparenkymet.

Diagnosen NEM som følge af pancreasneoplasi blev derefter stillet, og dyret blev underkastet en sonderende laparotomi. Under proceduren blev der konstateret tre omskrevne og faste knuder med varierende diameter, der var placeret i bugspytkirtelkroppen og klæbet til peritoneum, og der blev foretaget delvis pancreatektomi. På grund af forværringen af det kliniske billede udviklede dyret sig ugunstigt til døden i den umiddelbare postoperative periode.

Histopatologisk undersøgelse af pancreasknuderne afslørede tilstedeværelsen af endokrin pancreasneoplasi (Figur 6). Immunohistokemisk undersøgelse ved hjælp af avidin-biotin-peroxidaseteknik af pancreasknopperne gjorde det muligt at diagnosticere neoplasme af de glukagonproducerende pancreasøer, synaptophysin (SY38) og chromogranin A (LK2H10).

DISCUSSION Migrerende nekrolytisk erythem blev første gang beskrevet hos mennesker i 1942 hos en patient med pancreatisk isletcellekarcinom. Forekomsten er i størrelsesordenen én ud af 30 millioner mennesker om året, med en større disposition for forekomst hos hunner.5

Forekomsten af NEM hos hunde er ukendt og anses for at være sjælden.6 Outerbridge et al. (2002),7 i en undersøgelse af 36 hunde med NEM, observerede, at 27 (75%) var hanner, 22 (61%) havde ingen defineret race, med en prævalens hos midaldrende eller ældre dyr.

Patogenese af NEM er dårligt forstået. De fleste forskere er enige om, at udslæt skyldes hyperglukagonæmi og hypoaminoacidæmi. 6,8 Glukagon kontrollerer via glukoneogenese stofskiftet af aminosyrer og kan ved høje koncentrationer forårsage nedsatte aminosyreniveauer i plasma, epidermal proteinudtømning og hudnekrose.6,9 Årsagen til epidermal degeneration skyldes sandsynligvis cellesult eller ernæringsmæssig ubalance, hvilket blev bekræftet af det faktum, at nogle menneskelige patienter viste remission af hudtilstanden efter total parenteral ernæring på trods af vedvarende hyperglukagonæmi. 1 Parallelt hermed kan patienter med hyperglukagonæmi eller med leversvigt udvise hypoalbuminæmi, hvilket nedsætter den epidermale eliminering af frie radikaler og inflammatoriske mediatorer, hvilket fører til metabolisk epidermal nekrose, overvejende i områder med kronisk støtte, steder hvor de hyppigst dannes.10

Hos mennesker dominerer de tegumentære læsioner af ENM i området omkring det upilerede ansigt, perineum, mentonregionen, knoglefremspring og på ekstremiteterne af lemmerne, bestående af erytem, erosioner, vesikopustulære læsioner med en tendens til centrifugal vækst af de cirkuminøse læsioner og resterende hyperpigmentering i midten af læsionerne. Angulær cheilitis og glossitis er også blevet almindeligt observeret. 11

Hos hunde er NEM karakteriseret ved erosive eller ulcererede, skællende læsioner, som normalt er dækket af tykke keratotiske skorper, på ledfladerne, ved knoglefremspring og ved slimhindeovergange. De palmoplantariske puder er keratotiske, ødematøse, sprækkede og skorpede. 12

Hos mennesker kan tegumentære udbrud gå flere år forud for andre symptomer på pancreasneoplasmer. De vigtigste systemiske manifestationer af glukagonom syndrom omfatter vægttab, anæmi, diabetes eller, i mangel heraf, glukoseintolerance.13

Hos hunde er de mest almindeligt observerede systemiske fund markant afmagring, malabsorptionssyndrom, anoreksi, opkastning, abdominalsmerter, polyuri og polydipsi i forbindelse med diabetisk syndrom.14 I de otte rapporter i bibliografien om glukagonomi hos hunde blev der fundet diabetes mellitus i 25 % af tilfældene.8 Glukagonomisyndromet hos hunde og mennesker er blevet forbundet med intens hyperglukagonæmi og markant hypoaminoacidæmi.7,8

Histopatologisk undersøgelse er nødvendig for at bekræfte ENM, og resultaterne er ens hos både hunde og mennesker, idet der observeres parkeratotisk hyperkeratose, vacuolisering af keratinocytter, spongiose og, i kroniske læsioner, epidermal hyperplasi, dannelse af overfladiske skorper og lichenoid overfladisk interstitiel inflammatorisk infiltrat.1

Hos hunde er den foretrukne behandling af NEM som følge af glukagonom fuldstændig kirurgisk resektion af pancreasneoplasmen. Der er en beskrivelse af fuldstændig remission af det dermatologiske billede og normalisering af laboratorieværdierne hos en hund med NEM fire måneder efter kirurgisk fjernelse af glucagonoma. 8, 15 Hos mennesker var der kun helbredelse efter kirurgisk fjernelse i 30 % af tilfældene, da der var levermetastaser hos 75 % af patienterne på diagnosetidspunktet.11 Kosttilskud med zink, aminosyrer og fedtsyrer bør være indiceret, hvilket fører til reduktion af dermatologiske læsioner hos både hunde og mennesker.

På trods af forbedring af det postoperative dermatologiske billede og ernæringsmæssig støtte i otte tilfælde af NEM sekundært til glukagonom hos hunde, blev syv aflivet, med en hund med en overlevelse på fire måneder, hvilket tyder på en dårlig prognose for NEM sekundært til pancreastumorer hos hunde.8

Det foreliggende tilfælde har mange ligheder med nekrolytisk erythema migrans sekundært til glukagonom hos mennesker, idet det er et dermatologisk tegn på alvorlig intern sygdom, og NEM hos hunde kan tjene som en klinisk-patologisk model for studier i komparativ medicin.q

REFERENCER

1. Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Endokrine og metabolske sygdomme. I: Scott DW, Miller WH, Miller WH, Griffin CE, redaktører. Miller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders; 2001. s. 780-885.

2. Weismann K. Hudlidelser som markører for indre lidelser. Paraneoplastiske dermatoser. Ugeskr Laeger. 2000;162:6834-9.

3. Bond R, McNeil PE, Evans H, Srebernik N. Metabolisk epidermal nekrose hos to hunde med forskellige underliggende sygdomme. Vet Rec. 1995;136:466-71.

4. Turek MM. Kutane paraneoplastiske syndromer hos hunde og katte: gennemgang af litteraturen. Vet Dermatol. 2003;14:279-96.

5. Remes-Troche JM, Garcia-de-Acevedo B, Zuniga-Varga J, Avila-Funes A, Orozco-Topete R. Necrolytic migratory erythema: en kutan indikation af glucagonomasyndromet. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:591-5.

6. Angarano DW. Necrosis epidérmica metabólica. I: Griffin CE, Kwochka KW, Macdonald JM. Enfermedades dermatologicas del perro y el gato. Buenos Aires: Intermédica; 1994. s. 357-61.

7. Outerbridge CA, Marks SL, Rogers QR. Plasmaaminosyrekoncentrationer hos 36 hunde med histologisk bekræftet overfladisk nekrolytisk dermatitis. Vet Dermatol. 2002;13;13: 177-86.

8. Langers NB, Jergens EA, Miles GK. Canine Glucagonoma. Compendium on continuing education for the practicing veterinarian. 2003;25:56-63.

9. Gross TL, O’Brien TD, Davies AP, Long RE. Glucagonproducion pancreatic endocrine tumor hos to hunde med overfladisk nekrolytisk dermatitis. J Am Vet Med Assoc. 1990;197:1619-22.

10. Marinkovich PM, Botella R, Datloff J, Sangueza OP. Nekrolytisk migrerende erythem uden glukagonomi hos patienter med leversygdom. J Am Acad Dermatol. 1995;32:604-9.

11. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Hudtegn på systemiske kræftformer. I: Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: Common and serious diseases. 3 ed. New York: Mc Graw Hill; 1997. s.504-31.

12. Larsson CE, Salzo PS, Nahas CR, Michalany NS, Jerico MS, Ledon ALBP, Scott DW. Síndrome hepatocutânea em cães (Eritema necrolítico migratório)- relato de quatro casos em São Paulo, Brasil. Hora Vet. 1995;14:61-6.

13. Brown K, Kristopaitis T, Yong S, Chejfec G, Pickleman J. Cystic Glucagonoma a rare variant of an uncommon neuroendocrine pancreas tumor. J Gastrointest Surg. 1998; 2:533-6.

14. Byrne KP. Metabolisk epidermal nekrose-hepatocuta neous syndrom. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1999; 29: 1337-55.

15. Torres SM, Caywood DD, O’Brien TD, O’Leary TP, McKeever PJ. Opløsning af overfladisk nekrolytisk dermatitis efter excision af en glukagonudskillende pancreasneoplasme hos en hund. J Am Anim Hosp Assoc. 1997;33:313-9.

Postadresse:
Marconi Rodrigues de Farias
Veterinærhospitalet på det pavelige katolske universitet i Paraná.
Campus of São José dos Pinhais, BR 376- km 14,
Costeira, PO Box 129
83010-500 – São José dos Pinhais – PR
Tel:(41) : 3299-4361
E-mail: [email protected]

Recept modtaget den 31.10.2005.
Godkendt af det rådgivende udvalg og godkendt til offentliggørelse den 31.03.2008.