Patienter

Figur 1.Figur 1. Screening, randomisering og behandling.

Af de 625 screenede patienter gennemgik 254 ikke randomisering. 236 af 625 patienter (37,8 %) fortsatte ikke til randomisering, fordi inklusions- eller eksklusionskriterierne ikke var opfyldt eller på grund af fravær af en mutation i FMS-lignende tyrosinkinase 3-genet (FLT3), 10 patienter (1,6 %) havde en bivirkning, og 8 (1,3 %) trak sig ud af forsøget. I alt 25 ud af 63 patienter i gilteritinib-gruppen og alle 19 patienter i salvage kemoterapi-gruppen, som gennemgik hæmatopoietisk stamcelletransplantation, afbrød efterfølgende behandlingen. Sikkerhedspopulationen omfattede alle de patienter, der havde modtaget mindst én dosis af forsøgsbehandlingen. AML betegner akut myeloid leukæmi; FLAG-IDA fludarabin, cytarabin, granulocyt-koloni-stimulerende faktor og idarubicin; og MEC mitoxantron, etoposid og cytarabin.

Tabel 1.Tabel 1. Demografiske og kliniske karakteristika for patienterne ved baseline (Intention-to-Treat Population).

Fra 20. oktober 2015 til 20. februar 2018 deltog i alt 625 patienter i screeningen. Begivenhedsgrænseværdien på 258 dødsfald, som udløste den endelige analyse, fandt sted den 17. september 2018; databasen blev låst den 19. oktober 2018. I alt 371 berettigede patienter gennemgik randomisering; 247 blev tildelt gilteritinib-gruppen og 124 til kemoterapigruppen (figur 1 og tabel 1). Samlet set havde 60,6 % af patienterne recidiveret AML (medianvarighed af første remission, 6,0 måneder; interval, 0,3 til 60,0), og 39,4 % havde primær refraktær sygdom. De fleste patienter (83,8 %) havde tidligere modtaget induktionsbehandling med anthracykliner, men ikke FLT3-hæmmere (87,6 %); 21 patienter (5,7 %) havde modtaget FLT3-hæmmeren midostaurin. Modtagelse af tidligere hæmatopoietisk celletransplantation havde ingen indflydelse på patienternes tildeling til de højintensive og lavintensive kemoterapiregimer. Næsten alle de patienter (94,1 %), der modtog højintensiv kemoterapi, modtog én behandlingscyklus. Medianvarigheden af kemoterapi med lav intensitet var 4 uger (lavdosis cytarabin, 4 uger ; azacitidin, 4 uger ). Medianantallet af behandlingscyklusser med gilteritinib, der blev modtaget, var 5 (interval, 1 til 33).

På tidspunktet for denne analyse var 110 patienter fortsat i live, og 38 patienter fortsatte behandlingen med gilteritinib. Almindelige årsager til afbrydelse af gilteritinib var tilbagefald, progression eller manglende effekt (50,2 %), død (14,6 %) og bivirkninger (11,3 %). Almindelige årsager til ophør af kemoterapi var tilbagefald, progression eller manglende effekt (39,5 %), tilbagetrækning fra patientens side (8,1 %), lægens beslutning (8,9 %) og død (8,1 %).

Effektivitet

Figur 2.Figur 2. Samlet overlevelse blandt patienter med FLT3-muteret recidiveret eller refraktær AML behandlet med Gilteritinib eller salvage kemoterapi (Intention-to-Treat Population).

Panel A viser Kaplan-Meier-estimatet af den samlede overlevelse, og panel B viser risikoforholdet for død i subgruppeanalyser. Dobbeltsidede P-værdier blev bestemt ved log-rank-testen; Kaplan-Meier-metoden i kombination med Greenwood-formlen blev anvendt til at bestemme den samlede overlevelse og de tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CIs). Krydsmarkeringer angiver censurerede data. Skovplottet er vist på en log2-skala. Pile angiver konfidensintervaller, der strækker sig ud over grafernes skala. Race blev rapporteret af patienterne og blev kategoriseret af investigatorerne på grundlag af de anførte kategorier. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscorer varierer fra 0 til 5, idet højere scorer indikerer dårligere funktionel status, og en score på 5 indikerer død. Patienter fra Israel eller Tyrkiet blev inkluderet sammen med patienter fra Europa. FLT3-mutationssubtyperne var intern tandemduplikation (ITD) og tyrosinkinase-domæne (TKD) og blev vurderet centralt; andre subtyper omfattede ukendt, manglende eller negativ. HSCT betegner hæmatopoietisk stamcelletransplantation, IRT interaktiv responsteknologi og NE ikke evalueret.

Medianen af opfølgningsvarigheden for den samlede overlevelse var 17,8 måneder. Den mediane samlede overlevelse var signifikant længere blandt patienterne i gilteritinib-gruppen end blandt patienterne i kemoterapigruppen (9,3 måneder vs. 5,6 måneder; tosidet P<0,001) (Figur 2A). Risikoforholdet for død med gilteritinib sammenlignet med kemoterapi var 0,64 (95 % konfidensinterval , 0,49 til 0,83). Procentdelen af patienter, der var i live efter 1 år, var 37,1 % i gilteritinib-gruppen og 16,7 % i kemoterapigruppen. Et konsistent mønster af længere overlevelse med gilteritinib end med kemoterapi blev bemærket på tværs af flere undergrupper, herunder kohorterne med høj intensitet og lav intensitet af kemoterapi (Figur 2B) og undergruppen med høj FLT3 ITD allelisk ratio (median samlet overlevelse, 7,1 vs. 4,3 måneder; hazard ratio for død, 0,49; 95 % CI, 0,34 til 0,71). Blandt patienter med primær refraktær AML var den mediane samlede overlevelse 10,4 måneder i gilteritinib-gruppen og 6,9 måneder i kemoterapigruppen (hazard ratio for død, 0,99; 95 % CI, 0,63 til 1,55) (Tabel S3).

Men selv om en højere procentdel af patienterne gennemgik transplantation i gilteritinib-gruppen end i kemoterapigruppen (25,5 % vs. 15,3 % ), blev den samlede overlevelsesfordel for gilteritinib også opretholdt, når overlevelsesdata blev censureret på transplantationstidspunktet (hazard ratio for død, 0,58; 95 % CI, 0,43 til 0,76) (Fig. S1). Overlevelsesresultater hos patienter, der var blevet forhåndsudvalgt til at modtage højintensiv kemoterapi eller lavintensiv kemoterapi, og hos dem, der tidligere havde gennemgået transplantation, er præsenteret i tabel S4.

Medianen for begivenhedsfri overlevelse var 2,8 måneder i gilteritinib-gruppen og 0,7 måneder i kemoterapigruppen (hazard ratio for behandlingssvigt eller død, 0,79; 95 % CI, 0,58 til 1,09) og var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne (Fig. S2). Da procentdelen af patienter med sammensat komplet remission i undergruppen for kemoterapi med lav intensitet var 4 % (2 ud af 49 patienter), blev den begivenhedsfrie overlevelse i kemoterapigruppen i vid udstrækning afledt af undergruppen for kemoterapi med høj intensitet. Da tilbagefaldshændelser blev defineret på grundlag af en central gennemgang af knoglemarvsbiopsiprøver, blev næsten alle de patienter, der havde et respons på højintensiv kemoterapi og kom ind i langtidsopfølgningen, censureret for begivenhedsfri overlevelse 1 til 2 måneder efter randomisering, hvilket begrænsede anvendeligheden af den protokoldefinerede analyse af begivenhedsfri overlevelse. Vi udførte en forudspecificeret følsomhedsanalyse af begivenhedsfri overlevelse, der omfattede investigatorrapporterede hændelser i langtidsopfølgningsperioden (herunder påbegyndelse af ny antileukæmisk behandling), som viste en begivenhedsfri overlevelse på 2,3 måneder i gilteritinib-gruppen og 0,7 måneder i kemoterapigruppen (hazard ratio, 0,50; 95 % CI, 0,39 til 0,64) (Fig. S3).

Tabel 2.Tabel 2. Antileukæmiske reaktioner (population med henblik på behandling).

Procenten af patienter, der havde fuldstændig remission med fuld eller delvis hæmatologisk genopretning, var 34,0 % i gilteritinib-gruppen og 15,3 % i kemoterapigruppen (risikodifference, 18,6 procentpoint; 95 % CI, 9,8 til 27,4); procentdelen af patienter med fuldstændig remission var henholdsvis 21,1 % og 10,5 % (risikodifference, 10,6 procentpoint; 95 % CI, 2,8 til 18,4) (Tabel 2). Medianvarigheden af komplet remission med fuldstændig eller delvis hæmatologisk genopretning var 11,0 måneder i gilteritinib-gruppen, men kunne ikke evalueres i kemoterapigruppen på grund af censurering. Procentdelene af patienter, der havde remission efter en forøgelse af dosis af gilteritinib (78 patienter) eller en nedsættelse af dosis (58 patienter), er vist i tabel S5. Når vi udelukkede remissioner, der opstod efter transplantation i løbet af forsøget, var procentdelen af patienter, der havde fuldstændig remission med fuldstændig eller delvis hæmatologisk genopretning, 26,3 % i gilteritinib-gruppen og 15,3 % i kemoterapigruppen (risikodifference, 10,9 procentpoint; 95 % CI, 2,4 til 19,5). Blandt patienter med primær refraktær AML var procentdelen af patienter, der havde fuldstændig remission med fuldstændig eller delvis hæmatologisk genopretning, 32 % (31 ud af 98 patienter) i gilteritinib-gruppen og 21 % (10 ud af 48 patienter) i kemoterapigruppen (Tabel S3). Procentdelene af patienter med en remission i henhold til kemoterapiens intensitet og modtagelse eller ikke-modtagelse af tidligere transplantation er vist i tabel S4.

Af patienter med FLT3 ITD-mutationer, som var blevet tilfældigt tildelt gilteritinib-gruppen, havde 20,5 % en fuldstændig remission; blandt dem, som var blevet tilfældigt tildelt kemoterapi, havde 9,7 % en fuldstændig remission (tabel S6). Selv om procentdelene af patienter med fuldstændig remission var ens på tværs af behandlingsgrupperne blandt patienter med FLT3 TKD-mutationer, resulterede gilteritinib-behandling i lignende procentdele af fuldstændig remission blandt patienter med FLT3 TKD-mutationer alene (19,0 %) og blandt patienter med FLT3 ITD-mutationer alene (20,5 %) (Tabel S6). Blandt patienter, der blev behandlet med gilteritinib, var den mediane samlede overlevelse ens blandt patienter med FLT3 ITD-mutationer alene (9,3 måneder) og patienter med FLT3 TKD-mutationer alene (8,0 måneder). De hyppigst co-muterede gener var NPM1 (46,6 %) og DNMT3A (31,0 %). Der blev observeret længere overlevelse med gilteritinib end med kemoterapi på tværs af alle kohorter af patienter med co-mutationer, især i kohorten af patienter med dobbeltmutation (DNMT3A og NPM1). Baseline-niveauet af AXL-ekspression havde ingen indflydelse på overlevelsen med gilteritinib. (Nærmere oplysninger findes i fig. S4 og S5.)

I alt var 197 ud af 247 patienter (79,8 %), der var blevet randomiseret til gilteritinib-gruppen, transfusionsafhængige ved randomiseringen. I alt 68 af disse 197 patienter (34,5 %) blev transfusionsuafhængige.

Sikkerhed

Medianvarigheden af eksponeringen for gilteritinib og kemoterapi var henholdsvis 18 uger (interkvartilinterval, 9 til 34) og 4 uger (interkvartilinterval, 4 til 4); behandlingseksponeringen var henholdsvis 121,7 patientår og 11,9 patientår. Forekomsten af alle eksponeringsjusterede bivirkninger, herunder dem, der af investigatoren blev anset for at være lægemiddelrelaterede, var højere i kemoterapigruppen end i gilteritinibgruppen. Der blev observeret lignende resultater med hensyn til bivirkninger, der opstod i løbet af de første 30 dage af behandlingen, bortset fra forhøjelser af leveraminotransferase-niveauerne. (Nærmere oplysninger findes i tabel S7 og S8.)

Tabel 3.Tabel 3. Forekomst af uønskede hændelser under behandlingen, der opstod hos mindst 20 % af patienterne i en af behandlingsgrupperne (populationen for sikkerhedsanalyse).

Falmindelige bivirkninger af grad 3 eller højere i gilteritinib-gruppen var febril neutropeni (45,9 %), anæmi (40,7 %) og trombocytopeni (22,8 %) (Tabel 3 og Tabel S9); disse var også de mest almindelige bivirkninger af grad 3 eller højere, som investigatorerne anså for at være relateret til gilteritinib-behandling (Tabel S10). Incidensen af eksponeringsjusterede uønskede hændelser af grad 3 eller højere var 19,34 hændelser pr. patientår i gilteritinib-gruppen og 42,44 hændelser pr. patientår i kemoterapigruppen. Bivirkninger af grad 3 eller højere, der opstod i løbet af de første 30 dage af behandlingen, er præsenteret i tabel S8.

Incidensen af eksponeringsjusterede alvorlige bivirkninger, herunder dem, som investigatoren anså for at være lægemiddelrelaterede, var 7,11 hændelser pr. patientår i gilteritinib-gruppen og 9,24 hændelser pr. patientår i kemoterapigruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, der blev anset for at være relateret til gilteritinib-behandling, var febril neutropeni (23 patienter ), stigning i alaninaminotransferase-niveauet (11 patienter ) og stigning i aspartataminotransferase-niveauet (10 patienter ). Lægemiddelrelaterede bivirkninger, der førte til ophør af gilteritinib, opstod hos 27 patienter (11,0 %); de mest almindelige hændelser var forhøjet aspartataminotransferase niveau (4 patienter ), forhøjet alaninaminotransferase niveau (3 ) og lungebetændelse (3 ) (tabel S11). Forlængede korrigerede QT-intervaller beregnet med Fridericias formel (QTcF-intervaller), der blev betragtet som værende muligvis relateret til gilteritinib-behandling, forekom hos 12 patienter (4,9 %), men kun 1 patient (0,4 %) havde en maksimal stigning efter baseline i det gennemsnitlige QTcF-interval på mere end 500 msec. Dosisreduktioner forekom hos 6 patienter, som havde en gennemsnitlig ændring fra baseline QTcF-intervallet på mere end 60 msec.

Der var 251 dødsfald i sikkerhedspopulationen på 355 patienter, herunder 170 dødsfald blandt 246 patienter (69,1 %) i gilteritinib-gruppen og 81 dødsfald blandt 109 patienter (74,3 %) i kemoterapigruppen. I intention-to-treat-populationen var dødeligheden efter 30 dage og efter 60 dage henholdsvis 2,0 % og 7,7 % i gilteritinib-gruppen og henholdsvis 10,2 % og 19,0 % i kemoterapigruppen. Almindelige fatale bivirkninger i begge grupper var sygdomsprogression (30 patienter i gilteritinib-gruppen og 5 patienter i kemoterapigruppen) og infektion (henholdsvis 28 patienter og 7 patienter ). De hyppigste dødelige bivirkninger, som investigatoren anså for at være lægemiddelrelaterede i gilteritinib-gruppen var lungebetændelse (3 patienter ), perforation af tyktarmen (2 ) og septisk chok (2 ); i kemoterapigruppen var de hyppigste bivirkninger sepsis (2 patienter ) og respirationssvigt (2 ) (tabel S12).