Furosemid

Furosemid er et sulfonamidderivat og er det mest almindeligt anvendte diuretikum hos nyfødte. Ved at blokere NaCl-reabsorptionen af Na/K/2Cl-symporteren i den tykke ascenderende Henle-løkke (TAL) kan furosemid og andre lignende “loop”-diuretika producere en meget effektiv diurese. Desuden inducerer furosemid øget prostaglandin E2 (PGE2) syntese ved renal cyclo-oxygenase 2.191 PGE2 er også en direkte hæmmer af salttransport gennem TAL og virker også som en vasodilator for at øge den renale blodgennemstrømning og glomerulær filtration, hvorved furosemids diuretiske virkning forstærkes.192 Gennem en sådan diurese mindsker furosemid det intravaskulære volumen, øger den systemiske venøse kapacitans og mindsker lymfeflowet i lungerne for at mindske den pulmonale interstitielle væskeophobning.193 Ud over den diuretiske virkning forårsager furosemid-induceret PGE2-syntese også pulmonal vasodilation og mindsker pulmonal interstitiel væskeakkumulering.194 Desuden mindsker furosemid inflammatoriske mediatorer som leukotriener og histamin i lungevæv.195 Furosemid kan administreres enteralt, intravenøst eller intramuskulært; oral biotilgængelighed er rapporteret til at være ca. 84 % hos terminale nyfødte spædbørn.196 Den sædvanlige dosis er 1 til 2 mg/kg intravenøst, men det kan også gives intramuskulært eller oralt. En undersøgelse af 10 for tidligt fødte spædbørn, hvis gennemsnitlige GA ved fødslen var 27 uger, viste, at plasma T1/2 var større end 24 timer hos spædbørn under 32 uger og faldt til ca. 4 timer ved termokorrigeret alder, hvilket antyder, at furosemidclearance øges med modenhed.197

De vigtigste bivirkninger omfatter hypokaliæmi, hypokalcæmi, hypercalciuri, nefrocalcinose (risikoen er især højere ved eksponering for mere end 10 mg/kg kumulativ dosis furosemid hos for tidligt fødte børn), hypomagnesiæmi, hypokloremisk alkalose og hyponatriæmi.198 Samadministration af et thiaziddiuretikum sammen med furosemid kan mindske forekomsten af nefrocalcinose.199 Der er rapporteret om ototoksicitet ved eksponering for furosemid, især hos for tidligt fødte børn, for hvem en dosering af furosemid med 12 timers interval ofte gav furosemidakkumulering til potentielt ototoksiske niveauer (over 25 mcg/mL).196 Selv om et sådant høretab ofte er forbigående og reversibelt, bør additiv skade sekundært til samtidig brug af andre ototoksiske midler, såsom gentamicin, tages i betragtning under furosemidfarmakoterapi.200 Desuden er spædbørn med BPD ofte væskerestriktion i et forsøg på at reducere lungeødem, og en hurtig diurese med furosemidadministration har potentiale til at forårsage hypotension hos disse spædbørn. Forhøjede PGE2-niveauer sekundært til brug af furosemid kan også mindske lukningen af ductus arteriosus og øge risikoen for hæmodynamisk signifikant PDA.201,202 Desuden kan kronisk brug af loopdiuretika have den paradoksale virkning at øge Pco2, fordi de virker ved at tilbageholde bikarbonat på bekostning af udskillelse af klorid.

Furosemid-induceret diurese til præmature spædbørn med RDS, der krævede mekanisk ventilation, har vist sig at forbedre lungernes compliance, forbedre den funktionelle residualkapacitet og reducere det maksimale inspiratoriske tryk, der kræves til ventilation.203 Daglig brug af furosemid i 3 dage med 1 mg/kg/dag forbedrede diurese og muliggjorde hurtigere ekstubation i et forsøg med 57 spædbørn med lav fødselsvægt, som krævede mekanisk ventilation for RDS.204 I et andet randomiseret forsøg med 99 spædbørn på under 30 uger førte brug af furosemid til kortere varighed af mekanisk ventilation og øget overlevelse sammenlignet med grupper med brug af thiazid eller uden brug af diuretika.205 Disse forskere fandt imidlertid i et efterfølgende studie, at rutinemæssig brug af profylaktisk furosemid til spædbørn med RDS ikke forbedrede de pulmonale resultater og desuden førte til volumenudtømning og øget behov for vasopressorer.206 Den seneste Cochrane-undersøgelse af diuretikaanvendelse til præmature spædbørn med RDS konkluderede, at risikoen for klinisk signifikant hypotension og PDA i forbindelse med brug af furosemid opvejede fordelene ved forbedrede lungeresultater på kort sigt, og anbefaler mod rutinemæssig brug af furosemid til spædbørn med RDS.207

I lighed med dets virkninger på lungefunktionen hos yngre spædbørn med RDS kan furosemid også forbedre den pulmonale compliance, luftvejskonduktans og modstand hos ældre spædbørn med etableret BPD. En lille randomiseret undersøgelse, hvor lungefunktionen hos 17 spædbørn med BPD blev målt før og efter indgivelse af daglige doser på 1 mg/kg furosemid eller placebo i 7 dage, viste nedsat respiratorbehov, øget pulmonal compliance og forbedret alveolær ventilation for spædbørn i furosemidgruppen, men ikke for dem i placebogruppen.208 En Cochrane-gennemgang af anvendelse af loopdiuretika til spædbørn med BPD konkluderede imidlertid, at alle seks undersøgelser, der kunne indgå i gennemgangen, kun fokuserede på patofysiologiske parametre og ikke på langsigtede kliniske resultater. På trods af at de fandt, at langtidsadministration af furosemid forbedrede iltning og lungeoverensstemmelse, anbefaler forfatterne ikke rutinemæssig brug af langtidsfurosemid til forebyggelse eller behandling af BPD.209

Furosemid er også blevet administreret som aerosol til præmature spædbørn med BPD. Når furosemid administreres direkte til lungerne som aerosol, har det vist sig, at det mindsker bronkospasmer ved at nedsætte glatmuskelkontraktiliteten gennem flere mulige mekanismer, der omfatter ændring af mastcelle- og sensorisk epitelaktivering i luftvejene, nedsat frigivelse af inflammatoriske mediatorer såsom leukotriener og histamin, øget vaskulær endothelfrigivelse af prostaglandiner og hæmning af kolinerge bronkokonstriktion.195,210-212 Denne leveringsmåde giver den fordel, at den muligvis mindsker systemiske bivirkninger, samtidig med at de ønskede pulmonale virkninger opretholdes. I betragtning af manglen på data fra randomiserede forsøg om virkningerne af aerosoliserede loopdiuretika på vigtige kliniske resultater kan rutinemæssig eller vedvarende anvendelse af denne leveringsmåde imidlertid ikke retfærdiggøres på baggrund af den nuværende dokumentation.213