Gennembrudssmerter (BTP) opleves af mange patienter, der behandles med opioider i forbindelse med behandling af kronisk vedvarende smerte. Som beskrevet i den foregående artikel anerkendes 4 typer af BTP: end-of-dose (EOD) svigt; incident, forudsigelig (IP); incident, uforudsigelig (IUP); og idiopatisk/spontan (IS). Denne gennemgang vil skitsere de farmakologiske interventioner, der er tilgængelige til håndtering af de forskellige typer af BTP.

Opioider ordineres ofte til håndtering af kroniske smerter af både kræft- og ikke-kræftmæssig oprindelse. Langtidsvirkende opioider, der ordineres til kontrol af den vedvarende, basale komponent af kroniske smerter, er karakteriseret ved en langsom virkning og en farmakokinetisk profil med minimale toppe og dale, der resulterer i stabile blodniveauer i løbet af dosisperioden.1 Denne klasse af opioider omfatter transdermal fentanyl; metadon; morfin med kontrolleret frigivelse (CR), langvarig frigivelse og forlænget frigivelse (ER); oxycodon CR; tramadol ER; og oxymorphone ER.

Korttidsvirkende opioider, som omfatter kodein, hydrocodon, hydromorphone, morfin, oxycodon, tramadol og oxymorphone, anbefales generelt til behandling af akutte smerter, da deres virkning indtræder hurtigere end de langtidsvirkende opioider. Denne klasse af opioider har begrænset nytteværdi til behandling af BTP, fordi virkningsdebut kan være mere end 30 minutter, mens mediantiden til maksimal intensitet af BTP er ca. 10 minutter.2 Derfor er der til behandling af BTP behov for mere hurtigtvirkende midler.

Der findes korttidsvirkende, straksvirkende opioider til behandling af BTP. Den farmakokinetiske profil af disse lægemidler, som er formuleringer af fentanyl designet til hurtig oral absorption, afspejler mest præcist det tidsmæssige mønster af BTP-episoder.

Hvor man beslutter sig for en strategi til kontrol af BTP, er det vigtigt at overveje, om den opioidbehandling, der anvendes til at kontrollere den vedvarende komponent af kroniske smerter, er tilstrækkelig. Generelt er hyppige episoder af BTP sandsynligvis tegn på utilstrækkeligt behandlede vedvarende smerter. Når en patient oplever mere end 4 BTP-episoder om dagen, er det berettiget at revurdere årsagen til smerten og/eller tilgangen til behandling af kroniske smerter.3 Effektiv behandling af BTP kræver en strategi, der er skræddersyet til den enkelte patient, og som tager hensyn til årsagen til og typen af BTP-episoder. Selv om korttidsvirkende opioider med øjeblikkelig virkning er den primære behandling, er supplerende ikkefarmakologiske interventioner ofte også nyttige. Disse omfatter fysioterapi, adfærdsændringer og psykologiske tilgange såsom kognitiv adfærdsterapi.4,5

En anden overvejelse, der har vist sig at påvirke patientens accept af en bestemt medicin, er indgiftsvejen. I en undersøgelse af 100 patienter med kroniske kræftrelaterede smerter blev deltagerne bedt om at udfylde et spørgeskema vedrørende acceptabiliteten af 9 administrationsveje (oral, rektal, nasal, sublingual, transmucosal, inhaleret og subkutan, intramuskulær og intravenøs injektion) til kontrol af mild til moderat og svær BTP. Årsagen til uacceptabilitet og hver patient’s erfaringer med hver rute blev også indsamlet. Resultaterne tyder på, at den orale rute er mest acceptabel, mens den relativt lange tid til virkningen af oral medicinering var den vigtigste årsag til uacceptabilitet. Den rektale rute var mindst acceptabel. Når injektioner sammenlignes, foretrækkes den subkutane vej frem for den intramuskulære eller intravenøse. Generelt vurderes acceptabiliteten lavere, når patienten har mindre erfaring med en bestemt rute, hvilket ofte er tilfældet med de nyere administrationsveje, såsom nasal, transmucosal eller inhaleret.6

Behandlingsmuligheder for BTP

Når en patient konsekvent rapporterer forekomst af BTP-episoder primært i slutningen af opioiddosisperioden, bør man mistænke EOD-svigt. I denne undertype af BTP er cirkulerende niveauer af det opioid, der er ordineret til den basale komponent af kroniske smerter, ikke længere tilstrækkelige til tilstrækkelig analgesi. Den følgende smertebehandlingsalgoritme kan give lindring uden behov for yderligere BTP-specifik medicinering: (1) øge dosis af det langtidsvirkende opioid, der anvendes i øjeblikket; (2) hvis der opstår uacceptable bivirkninger ved denne højere dosis, skal man anvende en lavere dosis (opdele den højere dosis) og give den hyppigere; (3) hvis EOD BTP forekommer nær slutningen af en specifik dosisperiode (f.eks. morgendosis), kan asymmetrisk dosering være en fordel— i dette eksempel vil en højere dosis blive administreret om morgenen i forhold til om aftenen; (4) rotere patienten til et alternativt langtidsvirkende opioid og overvåge BTP-forekomsten.3

IP BTP er karakteriseret ved episoder, der er forbundet med visse aktiviteter såsom fysisk anstrengelse eller stressende omstændigheder. Patienterne kan ofte forudsige udbruddet af denne undertype af BTP, og hvis smerteudbruddet er langsomt nok (~30 minutter), er det muligt at forebygge en episode ved at give et korttidsvirkende opioid før et anfald.3

Patienter, der oplever IUP BTP eller IS BTP, kan ikke forudsige udbruddet af en episode og kan derfor ikke forbehandles. Behandling af disse undertyper af BTP kan være problematisk og kræver et middel med meget hurtig virkning—selv de korttidsvirkende opioider er uegnede her, da deres virkning indtræder efter 15 til 20 minutter, topper efter 30 til 45 minutter7 og varer 3 til 6 timer, hvorimod BTP typisk varer 30 til 60 minutter8 . Tidsforløbet for virkningen af opioider med øjeblikkelig virkning svarer bedst til det for BTP-episoder, hvilket gør dem til de foretrukne midler til kontrol af BTP af IUP- og IS-typen2,9,10 . De hurtigt indsættende opioider, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), har følgende fordele: Der anvendes fentanyl, som er meget lipofilt og hurtigt krydser den bukkale membran og blod-hjernebarrieren; deres korte halveringstid afspejler tidsforløbet af BTP; og de administreres oralt.

Tabel

De 2 korttidsvirkende, hurtigt indsættende opioider, der i øjeblikket er FDA-godkendt til behandling af BTP, er oral transmucosal fentanylcitrat (OTFC) og fentanyl buccal tablet (FBT). Begge disse lægemidler blev oprindeligt undersøgt til kontrol af BTP hos patienter, der allerede var i behandling med opioider til behandling af kræftrelaterede smerter. Yderligere undersøgelser og klinisk erfaring med opioidbehandlede patienter med kroniske vedvarende smerter af anden oprindelse end kræft har også bekræftet deres anvendelighed til behandling af BTP i denne patientpopulation. De generelle egenskaber ved disse lægemidler sammenlignes i .11-15

OTFC er en formulering af fentanylcitrat indlejret i en sødet pastil på en pind, der opløses i munden og afgiver en del af dosis gennem den sublinguale og buccale slimhinde. Der blev gennemført en randomiseret, dobbeltblind, dosistitreringsundersøgelse af OTFC hos 62 voksne patienter, der blev behandlet med transdermal fentanyl for vedvarende smerter i forbindelse med forskellige kræftformer, oftest lungekræft og prostatakræft. Der blev fundet en sikker og effektiv dosis OTFC til 76 % af patienterne, og der blev ikke påvist nogen meningsfuld sammenhæng mellem det opioidregime, der blev anvendt til lindring af basissmerter, og den dosis OTFC, der var effektiv til kontrol af BTP.16

I et andet randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 92 patienter med kræftrelaterede smerter, der led mindst 1 episode af BTP om dagen, var OTFC signifikant overlegen i forhold til placebo målt på ændringer i smerteintensitetsscorer og generel smertelindring. Desuden var brugen af redningsmedicinering signifikant mindre (15 % vs. 34 %; P <.0001) i OTFC-gruppen sammenlignet med placebo.7 Ved sammenligning med morfin sulfat med øjeblikkelig frigivelse i et randomiseret, dobbeltblindet, cross-over forsøg med 134 kræftpatienter var OTFC overlegen til håndtering af BTP målt på forskelle i smerteintensitet, smertelindring og global præstation af medicineringsscore.10

En nyere analyse af data fra 3 forsøg med OTFC til BTP hos kræftpatienter (N = 188) tyder på, at dosis af OTFC bør individualiseres i henhold til den enkelte patients&#8217;respons for BTP, og denne titreringsstrategi bør være adskilt fra den, der anvendes til den medicin, der er ordineret til behandling af den vedvarende komponent af deres smerter.17 Der er udviklet doseringsretningslinjer for OTFC baseret på klinisk erfaring for både kræft- og ikke-kræftrelaterede smerter.18

FBT er designet til at øge absorptionen af fentanyl gennem den bukkale slimhinde ved hjælp af en brusereaktion, der øger hastigheden af tabletopløsning og membranpermeation. Sammenlignet med OTFC absorberes en større andel af fentanyl transmucosalt i FBT (48 % vs. 22 %), og tiden til maksimal plasmakoncentration er ca. halvt så lang som for OTFC.

I en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af 123 opioidbehandlede kræftpatienter var forskellene i smerteintensitet, smertelindring og global præstation af medicinen signifikant større for FBT end for placebo på alle tidspunkter.2

Der blev foretaget en 3-måneders interimsanalyse af et 1-årigt, åbent sikkerhedsforsøg med FBT hos patienter med kræftrelateret BTP. I denne undersøgelse modtog 158 patienter, der blev behandlet med morfin til kontrol af vedvarende smerter, mindst 1 dosis FBT; den gennemsnitlige eksponering for FBT var 70,7 dage. De hyppigst forekommende bivirkninger (AE’er) var typiske for opioider&#8212;kvalme, opkastning, svimmelhed, træthed og hovedpine&#8212;mens de hyppigste alvorlige AE’er lungebetændelse og dehydrering var forventelige i en population af kræftpatienter.

Afbrydelse på grund af AE’er var 20 %, med de hyppigste årsager rapporteret som ukontrollerede vedvarende smerter, metastatisk lungekræft og kvalme. AE’er på de orale slimhinder, herunder ulceration, erytem og smerter, førte til ophør hos 2 patienter, og sedation blev rapporteret af 1 patient som årsag til ophør. Der var ingen rapporter om respirationsdepression eller aspiration af tabletter.19

Den effektive virkning af FBT til kontrol af BTP hos opioidbehandlede patienter med kroniske smerter af ikke-kræftmæssig oprindelse blev undersøgt i 2 randomiserede, placebokontrollerede forsøg. Det ene forsøg omfattede 102 patienter, der led af kroniske neuropatiske smerter af forskellige ætiologier, oftest diabetisk perifer neuropati, traumatisk skade og komplekst regionalt smertesyndrom. Der blev identificeret en effektiv dosis FBT hos 80 patienter i undersøgelsens åbne titreringsfase, og 79 af dem gik ind i den dobbeltblindede fase. Den primære effektmåling var den gennemsnitlige sum af smerteintensitetsforskelle for 60-minutters perioden efter dosis (SPID60), som var signifikant større hos patienter behandlet med FBT sammenlignet med patienterne i placebogruppen (9,63 vs. 5,73; P <.001). Der blev registreret signifikante forskelle i smerteintensitet allerede 10 minutter efter dosering (0,74 vs. 0,43; P <.05). De mest almindelige AE’er, der var typiske for dem, der blev set i opioidforsøg, omfattede kvalme, svimmelhed, somnolens og opkastning.11

FBT blev også undersøgt hos 105 patienter med kroniske lænderygsmerter, hvoraf der blev identificeret en effektiv dosis for 84 patienter i den åbne titreringsfase og 77 patienter i den dobbeltblindede fase. SPID60-scorerne var statistisk signifikant større for FBT-behandlede patienter sammenlignet med placebo (P <.0001), med signifikante forskelle i smerteintensitet og smertelindring startende efter henholdsvis 10 og 15 minutter. FBT blev godt tolereret med AE’er, der var typiske for dem, der ses med opioider.12

I en 4-måneders interimsanalyse af en igangværende undersøgelse af FBT hos 94 patienter med kroniske smerter af blandede ætiologier blev FBT fundet at være sikker og godt tolereret. Kvalme og svimmelhed var de mest almindelige AE’er; 3 patienter afbrød undersøgelsen på grund af AE’er, og 22 patienter oplevede AE’er på applikationsstedet såsom smerter, irritation og ulceration.20 Det er vigtigt at bemærke, at både FBT og OTFC kun er godkendt til brug hos patienter, der allerede er i behandling med et receptpligtigt opioid for kroniske smerter, og som har vist sig at kunne tåle opioider. Doseringsretningslinjer skal også følges nøje for at forhindre en potentiel overdosering.13,21 Alvorlige AE’er eller død kan opstå, når disse faktorer ikke tages i betragtning.

Investigative farmakoterapier til BTP

En række investigative opioid- og ikke-opioidbaserede lægemidler er på forskellige stadier af udvikling til behandling af BTP. Midazolam22 , en selvadministreret intranasal formulering af ketamin23 og selvadministreret inhaleret lattergas24 hører til gruppen af nonopioider.

Nye formuleringer af opioider, der anvender forskellige administrationsveje, er også under undersøgelse til BTP, herunder oral metadon25; sublingualt buprenorphin26; intranasal fentanyl27,28 , morfin29,30 og sufentanil31; sublingualt sufentanil32,33 og metadon34 samt subkutant35 og intravenøst morfin36 . Desuden undersøges BEMA-fentanyl, som er formuleret til transbukkal tilførsel som en opløselig polymerskive, også.37

Identificering og overvågning af risikoen for opioidmisbrug

Der findes effektive behandlinger til behandling af den BTP, som patienter, der behandles med opioider mod kroniske smerter, almindeligvis lider af. Det er vigtigt at identificere undertypen af BTP for at bestemme den bedste strategi for behandling af en individuel&#8217;s smerte og opnå forbedring af livskvaliteten for disse patienter.3,46 Korttidsvirkende opioider med øjeblikkelig frigivelse, såsom FBT og OTFC, er en vigtig del af behandlingen af visse typer BTP sammen med passende ikke-farmakologiske interventioner. Som med enhver brug af opioider er det vigtigt at overvåge misbrug og tage passende skridt til at korrigere en sådan adfærd.

Authorership Affiliation: Professor i psykiatri og adjungeret professor i neurologisk kirurgi og anæstesiologi, Miller School of Medicine ved University of Miami, FL.

Author Disclosure: Forfatteren rapporterer ingen relation eller økonomisk interesse med nogen enhed, der ville udgøre en interessekonflikt med emnet for denne artikel.

Authorinformation: Forfatteren rapporterer ingen relation eller økonomisk interesse med nogen enhed, der ville udgøre en interessekonflikt med emnet for denne artikel.

Authorinformation: Koncept og design; indhentning af data; udarbejdelse af manuskriptet.

Addresse: Korrespondance til:

David A. Fishbain, MD, professor i psykiatri og adjungeret professor i neurologisk kirurgi og anæstesiologi, Miller School of Medicine ved University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: E-MAIL: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D,Messina J,Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treatede patienter med kræft. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. Behandling af gennembrudssmerter. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain (acceptabiliteten af forskellige måder at administrere analgesi på i forbindelse med gennembrudssmerter). J Palliat Med. 2003;17;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Gennembrudssmerter: definition, prævalens og karakteristika. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl buccal tablet (FBT) til lindring af gennembrudssmerter hos opioidbehandlede patienter med kroniske lænderygsmerter: en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyl buccal tablet: ved gennembrudssmerter hos opioid-tolerante patienter med kræft. Lægemidler. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dosistitrering, multicenterundersøgelse af oral transmucosal fentanylcitrat til behandling af gennembrudssmerter hos kræftpatienter, der bruger transdermal fentanyl til vedvarende smerter. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidensbaserede retningslinjer for dosering af oral transmucosal fentanylcitrat (OTFC). Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Open-label undersøgelse af fentanyl brusende buccal tabletter til patienter med kroniske smerter og gennembrudssmerter: foreløbige sikkerhedsresultater. Præsenteret på: American Academy of Pain Medicine’s Annual Meeting; 22-25. februar 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Midlertidig sedation med midazolam til kontrol af alvorlige smerter i forbindelse med hændelser. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Selvadministreret lattergas til behandling af smertetilfælde hos uhelbredeligt syge patienter: en blindet case-serie. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgetisk virkning og tolerabilitet af transdermal buprenorphin hos patienter med utilstrækkeligt kontrollerede kroniske smerter relateret til kræft

27. Duncan A. Anvendelse af fentanyl- og alfentanilsprays til behandling af episodiske smerter. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Pilotundersøgelse af nasal morfin-chitosan til lindring af gennembrudssmerter hos patienter med kræft. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Pilotundersøgelse til bestemmelse af dosis af intranasal sufentanil til behandling af gennembrudssmerter og incidente kræftrelaterede smerter. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Svær episodisk smerte: håndtering med sublingual sufentanil. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. “Smertepen” til behandling af gennembrudssmerter ved kræft: en lovende behandling. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Misbrug og afhængighedsspørgsmål hos medicinske syge patienter med smerter: forsøg på afklaring af begreber og empirisk undersøgelse. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR,Webster RM. Forudsigelse af afvigende adfærd hos opioidbehandlede patienter: foreløbig validering af opioidrisikoværktøjet. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Regulering af opioidforskrivning gennem receptovervågningsprogrammer: afbalancering af lægemiddelafledning og behandling af smerter. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Retningslinjer for brugen af kontrollerede stoffer i forbindelse med behandling af kroniske smerter. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Indvirkning af gennembrudssmerter på livskvaliteten hos patienter med kroniske, ikke-kræftsygdomssmerter: patientopfattelser og effekt af behandling med oral transmucosal fentanylcitrat (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007;8:281-288.