Exondys 51 (eteplirsen) er en injicerbar opløsning, der er udviklet af Sarepta Therapeutics.

Det er indiceret til behandling af Duchennes muskeldystrofi (DMD), og lægemidlet er specielt indiceret til behandling af patienter med dystrofinproteinmangel.

En ansøgning om et nyt lægemiddel for Exondys 51 blev indsendt til den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) den 26. juni 2015. FDA gav en fremskyndet godkendelse i september 2016, hvilket gjorde det til det første lægemiddel, der blev godkendt i USA til behandling af DMD.

Duchenne muskeldystrofi årsager og symptomer

DDMD er en genetisk sygdom, der anslås at påvirke en ud af 3.500-5.000 mænd født på verdensplan. Det er en alvorlig type muskeldystrofi, der skyldes mutation af dystrofinproteinet i musklerne, der fungerer som et beskyttende lag.

Dystrofin-genet er det største, der forekommer i naturen, og det indeholder 79 exoner. Forskning udført på DMD-patienter fandt, at en almindelig årsag til mutation skyldes sletning af exon 51 under dystrofinproteinets dannelse. Dette skete hos 13 % af mændene.

Sygdommen udvikler sig hurtigt og fører til tab af muskler i overbenene og bækkenregionen efterfulgt af musklerne i overarmene, nakken og andre regioner af kroppen. Den rammer mest mænd, da det er en X-bunden recessiv genetisk defekt, som opstår uden kendt familiearv.

Symptomer i forbindelse med sygdommen omfatter ofte træthed, indlæringsvanskeligheder, muskelsvaghed og deformiteter samt progressive vanskeligheder med motoriske færdigheder, pseudohypertrofi af tunge- og lægmuskler og åndedrætsforstyrrelser. Symptomerne kan ses før seksårsalderen eller i den tidlige barndom.

Exondys 51 virkningsmekanisme

Exondys 51 er et antisense oligonukleotid fremstillet ved hjælp af Sarepta’s fosforodiamidat morpholin oligomer (PMO)-teknologi. Lægemidlet binder sig til exon 51 i dystrofin-genet for at muliggøre udelukkelse af exonet under ekspression af dystrofin-genet.

Skipping af exon 51 muliggør den afkortede produktion af dystrofinproteinet. Som følge heraf produceres et kortere dystrofinprotein, hvilket bremser udviklingen af DMD hos patienterne.

Kliniske forsøg med Exondys 51

Den amerikanske FDA godkendte Exondys 51 på baggrund af resultater opnået i de kliniske undersøgelser Study 28, Study 33, Study 201/202 og PROMOVI.

Studie 28 og Studie 33 var to små eksplorative fase 1-studier, der blev udført for at evaluere eteplirsens potentiale til at øge dystrofinekspressionen.

I Studie 33 blev små doser eteplirsen (op til 0,9 mg) injiceret i fodmusklerne hos syv DMD-patienter. Studie 28 omfattede intravenøs indgift af eteplirsen i doser fra 0,5 mg/kg til 20 mg/kg en gang om ugen i 12 uger hos 19 patienter med DMD. Begge studier rapporterede en stigning i dystrofinekspression.

Studie 201 var et enkeltcentreret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2b-forsøg udført på 12 forsøgspersoner (drenge) med DMD.

Fire forsøgspersoner i forsøget blev randomiseret til at modtage en 30mg/kg IV-infusion ugentligt, mens andre fire fik en 50mg/kg IV-infusion, og de resterende fik placebo i de første 24 uger. I uge 25 blev to af de fire forsøgspersoner, der var randomiseret til placebo, rullet over til at modtage open-label eteplirsten på 30mg/kg, mens de to andre fik 50mg/kg af samme.

Studie 201 fortsættes som et open-label udvidelsesstudie kaldet Studie 202. De multiple funktionelle endepunkter i studiet var seks minutters gangtest (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) og et antal målinger af lungefunktioner.

Både studierne har opfyldt det primære effektmål og påvist stigning i dystrofinniveauet i ugerne 12, 24 og 48 uger og viste et betydeligt mål for ambulation og klinisk funktion under 6MWT.

PROMOVI er et igangværende 48-ugers, åbent mærke, multicenter fase III-studie, der udføres på 160 patienter med genotypisk bekræftet DMD.

Personerne i studiet blev inddelt i to grupper, hvor behandlingsgruppen fik en gang om ugen IV-infusion af 30 mg/kg eteplirsen og den ubehandlede gruppe ingen behandling.

Personerne i gruppen vil blive vurderet ved ændring i 6MWT-differencen fra baseline til uge 48 og procentvis stigning i dystrofin-positive fibre og maksimalt inspiratorisk og ekspiratorisk tryk i procent.