Studiedesign

Dette var et 12-ugers, parallelgrupperet, enkeltblindet RCT af en kostintervention i behandlingen af moderat til svær depression (se protokollen). Dette forsøg blev registreret i Australia and New Zealand Clinical Trials Register (ANZCTR): (ACTRN1261212000251820), inden rekrutteringen blev påbegyndt. Deltagerne blev rekrutteret fra to steder: Barwon Health i Geelong og St. Vincent’s Health i Melbourne (Victoria, Australien) over en 3-årig periode. Deltagerne blev randomiseret til at modtage enten diætstøtte eller social støtte (“friendending” ). Deltagerne i begge grupper gennemførte vurderinger før programmets start (baseline), og de primære og sekundære resultater blev målt ved programmets afslutning (12 uger, det primære endepunkt). Der blev givet tilladelse til at gennemføre undersøgelsen fra de etiske komitéer for forskningsetik for mennesker i St. Vincent’s og Barwon Health. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere, efter at de havde modtaget en fuldstændig beskrivelse af undersøgelsen. Undersøgelsens protokol blev udarbejdet i overensstemmelse med Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) retningslinjer. Rapportering af resultater vedrørende primære og sekundære resultater blev foretaget i overensstemmelse med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010-retningslinjerne og deres udvidelse til ikke-farmakologiske behandlinger.

Deltagere

Inklusionskriterier

Indvalgskriterierne omfattede deltagere, der ved screeningen var: 18 år eller derover og kunne give informeret samtykke; opfyldte med succes Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.; DSM-IV-TR) diagnostiske kriterier for en større depressiv episode (MDE); scorede 18 eller derover på Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS); og scorede 75 eller mindre, ud af en mulig score på 104, på et Dietary Screening Tool (DST) modificeret til australske fødevareprodukter. DST blev udfyldt for at bekræfte “dårlig” kostkvalitet inden indskrivningen. Dette screeningsværktøj blev anvendt til at afspejle det sædvanlige daglige eller ugentlige indtag af bestemte fødevarer. I bred forstand skulle deltagerne rapportere et dårligt (lavt) indtag af kostfibre, magre proteiner og frugt og grøntsager og et højt indtag af slik, forarbejdet kød og saltede snacks. Hvis deltagerne var i antidepressiv behandling eller i psykoterapi, skulle de have været i samme behandling i mindst 2 uger før randomiseringen. Deltagerne skulle være let tilgængelige i en 12 ugers periode og have evnen til at spise fødevarer som foreskrevet, uden at religiøse, medicinske, sociokulturelle eller politiske faktorer udelukkede deltagelse eller overholdelse af diæten.

Udelukkelseskriterier

Deltagerne var ikke valgbare, hvis de havde: (1) en samtidig diagnose af bipolar I eller II lidelse; (2) to eller flere mislykkede forsøg med antidepressiv behandling for den aktuelle MDE; (3) kendt eller formodet klinisk ustabil systemisk medicinsk lidelse; (4) graviditet; (5) påbegyndelse af ny psykoterapi eller farmakoterapi inden for de foregående 2 uger; (6) alvorlige fødevareallergier, intolerancer eller aversioner; (7) nuværende deltagelse i en intervention rettet mod kost eller motion; (8) en primær klinisk diagnose af en personlighedsforstyrrelse og/eller en nuværende stofmisbrugsforstyrrelse.

Stikprøverekruttering

Samfundsbaserede rekrutteringsstrategier blev anvendt til at identificere deltagere i undersøgelsen, herunder flyers i lægernes venteværelser, apoteker og universitetscampusser; nyhedsbreve; og kontakt med potentielle henvisningskilder (f.eks. praktiserende læger, private psykiatere og lokale psykiatriske indlæggelsesafdelinger). Medieinterviews og annoncer på sociale medier (f.eks. Twitter, Facebook), Google, lokale aviser og radiostationer blev også anvendt som rekrutteringsstrategier. Kravene fra etiske komitéer betød, at vi var nødt til at være eksplicitte med hensyn til vores planlagte intervention, og i annoncerne stod der: “Vi afprøver effekten af et uddannelses- og rådgivningsprogram med fokus på kost, som kan bidrage til at forbedre symptomerne på depression”.

Interventioner

Diætstøtte

Diætinterventionen omfattede personlig kostrådgivning og ernæringsrådgivningsstøtte, herunder motiverende samtaler, målsætning og mindful eating, fra en klinisk diætist med henblik på at støtte optimal overholdelse af den anbefalede kost. Dette omfattede “ModiMedDiet”, der er udviklet af RO og CI, som var baseret på de australske kostråd og kostråd for voksne i Grækenland og er i overensstemmelse med vores tidligere kostanbefalinger til forebyggelse af depression . Det primære fokus var på at øge kostkvaliteten ved at støtte forbruget af følgende 12 vigtige fødevaregrupper (anbefalede portioner i parentes): fuldkorn (5-8 portioner om dagen), grøntsager (6 om dagen), frugt (3 om dagen), bælgfrugter (3-4 om ugen), fedtfattige og usødet mælkeprodukter (2-3 om dagen), rå og usaltede nødder (1 om dagen) og fisk (mindst 2 om ugen); magert rødt kød (3-4 om ugen), kylling (2-3 om ugen), æg (op til 6 om ugen) og olivenolie (3 spiseskefulde om dagen), mens indtagelsen af “ekstra” fødevarer som f.eks. slik, raffinerede kornprodukter, stegt mad, fastfood, forarbejdet kød og sukkerholdige drikkevarer (højst 3 om ugen) reduceres. Indtagelse af rød- eller hvidvin ud over 2 standarddrinks om dagen og al anden alkohol (f.eks. spiritus, øl) blev inkluderet i gruppen af “ekstrafødevarer”. De enkelte personer blev rådgivet til at vælge helst rødvin og kun drikke til måltider. Kostsammensætningen i ModiMedDiet var som følger: protein 18 % af den samlede energi (E); fedt 40 % af E; kulhydrater 37 % af E; alkohol 2 % af E; fibre/andre 3 % af E. Diæten var designet til at være let at følge, bæredygtig, velsmagende og mættende. Individerne blev rådgivet til at indtage kosten ad libitum, da interventionen ikke havde fokus på vægttab. Metoden til scoring af ModiMedDiet svarer til den metode, der blev anvendt i PREDIMED og Framingham Offspring Cohort . Det er en kriteriebaseret kostscore, der anvender foruddefinerede absolutte eller normative mål for forbruget af specifikke fødevarer, uafhængigt af den enkeltes karakteristika. Den blev udviklet på grundlag af de anbefalede indtag af de 11 fødevaregruppekomponenter, der udgør ModiMedDiet (som ovenfor), og scoren har en teoretisk maksimumværdi på 120.

Deltagerne modtog syv individuelle diætstøttesessioner på ca. 60 minutter hver, som blev leveret af en akkrediteret praktiserende diætist; de første fire sessioner fandt sted ugentligt, og de resterende tre sessioner fandt sted hver anden uge. Ved den første session foretog diætisten en kosthistorie for at vurdere det sædvanlige kostindtag. Deltagerne fik udleveret understøttende skriftlig information, der var specielt udformet til interventionen for at hjælpe med at opnå overholdelse af kosten. For at give eksempler på portionsstørrelser og eksponering for de anbefalede fødevarer fik deltagerne også en madkurv, der indeholdt kostens hovedkomponenter samt opskrifter og måltidsplaner. Ved efterfølgende sessioner blev der anvendt motiverende interviewteknikker, og deltagerne blev opfordret til at opstille personlige mål.

Social støtte

Kontrolbetingelsen vedrørende social støtte bestod af en manualiseret “venskabsprotokol”, der anvendte samme besøgsskema og længde som interventionen vedrørende koststøtte. Befriending består i, at uddannet personale diskuterer neutrale emner af interesse for deltageren, f.eks. sport, nyheder eller musik, eller i tilfælde, hvor deltagerne fandt samtalen vanskelig, deltager i alternative aktiviteter, f.eks. kort- eller brætspil, med det formål at holde deltageren engageret og positiv. Dette gøres uden at anvende teknikker, der specifikt anvendes i de store psykoterapimodeller. Forskningsassistenterne (RA’er) i dette forsøg gennemførte en manuelt vejledt uddannelse og deltog også i øvelser med rollespil for at sikre en ensartet formidling af protokollen. Befriending har til formål at kontrollere fire faktorer: tid, klientens forventninger, terapeutisk alliance og terapeutfaktorer i forhold til interventionsgruppen i et RCT og anvendes ofte som en kontrolbetingelse i kliniske forsøg med psykoterapi . Deltagerne i kontrolgruppen for social støtte fik biografbilletter som kompensation for deres tid og deltagelse i undersøgelsen og blev tilbudt deltagelse i en gruppe kostrådgivningssession ved afslutningen af forsøget.

Bedømmelser og resultater

Når de blev anset for at være berettigede, udfyldte deltagerne en 7-dages maddagbog og spørgeskemaet om madfrekvens fra Cancer Council of Victoria , i ugen op til baseline-vurderingen. Deltagerne deltog i en lokal patologiklinik for at give fastende blodprøver, før de foretog baselinevurdering og randomisering.

Baseline- og opfølgningsvurderinger

Detaljer om baseline- og opfølgningsvurderinger er blevet rapporteret andetsteds . Kort fortalt var de primære og sekundære endepunkter som beskrevet i de følgende afsnit.

Primært resultat

MADRS blev anvendt til at vurdere ændringen i depressiv symptomatologi ved baseline og ved det primære endepunkt på 12 uger. MADRS er et interviewervurderet instrument, der består af 10 elementer, der hver især måles på en 6-punktsskala (scorer varierer fra 0-60 med højere scorer, der viser større symptomværdighed). Det har vist sig at være et robust og psykometrisk forsvarligt mål for depressiv symptomatologi.

Sekundære resultater

The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) blev administreret som et selvrapporteringsspørgeskema. Profile of Mood States (POMS) blev brugt til at vurdere stemningen , og Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) Scale blev brugt til at vurdere ændring i symptomer fra baseline til slutpunktet. Verdenssundhedsorganisationens trivselsskala (WHO-5) og Generalized Self-Efficacy Scale blev anvendt til at vurdere henholdsvis trivsel og self-efficacy. Kliniske data, herunder højde, vægt og taljeomkreds, blev også indsamlet, og kropsmasseindekset (BMI) blev beregnet. Deltagerne blev også spurgt om følgende: om de var nuværende rygere (ja/nej); om de havde en eksisterende medicinsk tilstand (fysisk eller psykisk); og navnene og doserne af den medicin, de tog. Det nuværende niveau af fysisk aktivitet blev vurderet ved hjælp af IPAQ-scorer (International Physical Activity Questionnaire), som registrerer MET-minutter (Metabolic Equivalent of Task) pr. uge. Der blev beregnet en samlet MET-score for hver deltager som en sammenfatning af MET-score for gang, moderat og kraftig aktivitet. Kostkvaliteten blev vurderet ved hjælp af ModiMedDiet-scoren, som var baseret på forbruget af de vigtigste fødevaregrupper (dvs. fuldkorn, grøntsager, frugt, bælgfrugter, nødder, fisk, magert rødt kød, kylling, fedtfattige mejeriprodukter, æg, olivenolie og ekstrafødevarer), og vil blive præsenteret mere detaljeret sammen med koststrategien i en kommende publikation. Kostvurderinger ved hjælp af 7-dages maddagbøger blev foretaget ved baseline og slutpunktet for begge grupper for at identificere kostændringer og overholdelse af den anbefalede kost; dette blev gjort ved at vurdere ændringerne i ModiMedDiet-score, som er baseret på forbruget af de vigtigste fødevaregrupper. Biomarkører, herunder plasmafedtsyrer, fastende glukose, total- og HDL- og LDL-kolesterol og triglycerider blev også vurderet.

Samplestørrelse

Vores oprindelige beregning af stikprøvestørrelsen krævede 88 personer pr. gruppe, under antagelse af et frafald på 15 %, med 8 prædiktorer. For en ensidig analyse med type I-fejl eller alfa sat til 0,05-niveauet ville undersøgelsen have været powered på 80% til at opdage en sand forskel i ratingskala score mellem diæt- og vennegrupperne, hvis effektstørrelsen var 0,15 eller større på MADRS.

Randomisering

Den randomiseringssekvens blev computergenereret af en uafhængig person (OD) ved hjælp af et 2 × 2 blokdesign. Sekvensen blev gemt i et adgangskodebeskyttet regneark, og grupperne blev kodet A og B. Randomiseringstildelingen blev forvaltet af forsøgsdiætisterne eller “veninderne” for at sikre, at de forskningsassistenter, der var ansvarlige for vurderingerne af den mentale sundhed, var blinde for deltagernes gruppetildelinger, og randomiseringsskemaet og kodningen af gruppetildelingerne var på intet tidspunkt tilgængelige for de forskningsassistenter, der foretog vurderingerne, eller for biostatistikeren (SC). Ved afslutningen af baseline-besøget mødtes diætist/befrienderen privat med deltageren og informerede dem om deres gruppetildeling for at opretholde blinding af forskningsassistenterne.

Blinding

Selv om fuld blinding af deltagerne til betingelse i denne undersøgelse ikke var mulig, blev der anvendt flere strategier for at reducere risikoen for bias. For det første fik deltagerne kun delvis information om undersøgelsens hypotese; kontrolbetingelsen med social støtte blev betegnet “venskab”, og forskningsassistenterne fremhævede forbindelsen mellem social støtte og mental sundhed som et resultat af interesse; og deltagerne i både interventions- og kontrolgruppen med social støtte fik standardiseret pleje, idet alle deltagere deltog i aftaler på samme sted og med samme format samt med samme varighed og hyppighed. Al kommunikation mellem deltagerne og forskningspersonalet i interventionsperioden (dvs. planlægningsproblemer, spørgsmål vedrørende interventionen) foregik direkte mellem deltagerne og deres respektive “kliniker”. Deltagerne blev klart instrueret om kun at kontakte diætisten/vennerne personligt og undgå kontakt med forskningsassistenten, og talebeskederne blev dagligt kontrolleret af diætisten/vennerne for at undgå utilsigtet kontakt eller oplysninger om deltagernes tildeling. Forskningsassistenterne havde ikke direkte kontakt med deltagerne i hele interventionens varighed. De endelige vurderinger blev tilrettelagt af diætist eller veninde, og forskningsassistenterne var blinde for tilstandene i forbindelse med den endelige vurdering af resultaterne. Før vurderingen blev deltagerne mindet om, at de ikke måtte afsløre, hvilken gruppe de var blevet tildelt. Statistiske analyser blev udført af en ekstern statistiker (SC), som var blind for gruppetildelingen før analysen.

Dataanalyser

Analyserne blev udført i overensstemmelse med de statistiske principper fra International Conference on Harmonization E9. Uafhængige t-tests og chi-square (χ 2)-analyser blev anvendt til at sammenligne deltagere, der gennemførte og ikke gennemførte de 12 uger af forsøget.

Intention-to-treat (ITT)-analyser blev vedtaget. Den primære effektanalyse var baseret på forskelle mellem grupperne i den gennemsnitlige ændring fra baseline til 12 uger for den primære effektmåling (MADRS); disse analyser blev udført ved hjælp af planlagte sammenligninger inden for en begrænset maksimal sandsynlighed (REML)-baseret mixed-effects model, repeated measures (MMRM) tilgang. Inden for MMRM’en blev behandling og vurderingstilfælde og interaktionen mellem behandlingsgruppe og vurderingstilfælde medtaget som faste faktorer. MMRM-metoden er den foretrukne metode til behandling af data fra kliniske forsøg i psykiatrien . Fordelene ved disse MMRM-metoder er, at alle tilgængelige deltagerdata indgår i modellen . Ved at planlægge at anvende MMRM gjorde vi den a priori antagelse, at manglende data var missing at random (MAR); vi testede dog disse antagelser i følsomhedsanalyser (som nedenfor). Toeplitiz-kovariansstrukturen blev anvendt til at modellere relationerne mellem observationer ved forskellige lejligheder. Planlagte sammenligninger ved hjælp af MMRM blev også udført for at undersøge gruppeforskelle i gennemsnitlige ændringer i de sekundære resultatmål fra baseline til 12 uger. Cohen’s d som et mål for effektstørrelse blev beregnet på grundlag af observerede data. Der blev gennemført supplerende følsomhedsanalyser med MMRM-modellerne, hvor der blev kontrolleret for relevante forvirrende variabler såsom køn, uddannelse, fysisk aktivitet, BMI på baseline og ModiMedDiet-score på baseline. Alle test af behandlingseffekter blev udført med et alfa-niveau på 0,05 og med rapportering af 95 % konfidensintervaller. Pearsons produkt-momentkorrelationer blev beregnet for at afgøre, om ændringer i MADRS-score korrelerede med ændringer i biomarkører. Analyse af kovarians (ANCOVA) blev implementeret for at evaluere interaktioner mellem gruppetildeling og ændringsadhærens til ModiMedDiet på MADRS-scorer ved 12 uger, justeret for MADRS ved baseline. Selv om vi anerkender det øgede potentiale for type 1-fejl, da de rapporterede sammenligninger for alle primære og sekundære resultater var forud planlagte sammenligninger, der blev bestemt på forhånd og dokumenteret i forsøgsprotokollen, foretog vi ikke justeringer for multiple sammenligninger.

Følsomhedsanalyser

Vi sammenlignede demografiske, sundhedsmæssige foranstaltninger, nuværende behandling, kostkvalitet og psykologiske foranstaltninger ved baseline mellem deltagere med fuldstændig opfølgning og dem med manglende data ved opfølgning, ved hjælp af chi-kvadrat-test for kategoriske data og t-test for kontinuerlige foranstaltninger. For at teste afvigelser fra missing at random (MAR) blev der anvendt en vægtet følsomhedsanalyse ved hjælp af Selection Model Approach på de vigtigste resultatresultater . Kort sagt, når data var blevet imputeret under MAR (n = 5), blev parameterestimater fra hvert imputeret datasæt omvægtet for at tillade, at dataene mangler ikke tilfældigt (MNAR). De valgte konstante værdier, der blev anvendt til at tilføje til de imputerede manglende data for at tage højde for MNAR, var multiplikationer af standardfejl (dvs. 1,6) for sammenligning af hovedresultater under MAR-antagelser. For at vurdere robustheden af vores resultater blev der overvejet forskellige grader af afvigelse fra MAR under antagelse af plausible værdier fra 10*SE til -8*SE.