Udfald i undersøgelsespopulationen, stratificeret efter alder og estimeret glomerulær filtrationsrate ifølge Kaplan-Meier-estimater efter 3 år. Log Rank-test (P samlet), Lineær trend Wald Test (P Trend)

CHD, koronar hjertesygdom; CVE, kardiovaskulær hændelse.

Figur 2.

Sammenhæng mellem eGFR-kategorier og risiko for dødelighed af alle årsager og enhver kardiovaskulær hændelse, vurderet ved hjælp af justerede Cox proportional hazard-modeller, hvor død betragtes som en konkurrerende hændelse for kardiovaskulære hændelser (samlet P-værdi

(0,18MB).

De endelige modeller viste god kalibrering og diskrimination (Figur 5 i det supplerende materiale og Tabel i det supplerende materiale).

DISKUSSION

I en population af personer i alderen ≥ 60 år i et land med lav kardiovaskulær risiko steg risikoen for ACM og enhver CVE gradvist med faldende eGFR, både hos 60-74-årige og hos ≥ 75-årige, uafhængigt af andre risikofaktorer og kardiovaskulær sygdom. HR’erne i den ældre aldersgruppe blev imidlertid signifikante ved lavere eGFR (under eGFR = 60) og var på grænsen til signifikant for enhver CVE i kategorien eGFR = 45 til 59. Den eGFR-associerede stigning i dødelighedsrisikoen var højere hos 60-74-årige end hos ≥ 75-årige, men var ens for CVE-risiko. Desuden fulgte sammenhængen mellem eGFR og dødelighed et U-formet mønster med øget dødelighed i kategorien 90 til 119 og var højere hos ≥ 75-årige.

I denne undersøgelsespopulation definerede alderskategorierne 2 veldifferentierede grupper, hvor antallet af personer med eGFR

Som forventet var forekomsten af kardiovaskulære udfald lavere end rapporteret hos ældre personer i lande uden for Middelhavsområdet,22 men var højere end hos yngre personer i vores område.23 Incidente cerebrovaskulære hændelser var mere almindelige end koronar hændelser, hvilket også er blevet beskrevet i undersøgelser af ældre mennesker.22

I overensstemmelse med tidligere rapporter,1,6,14,22,24 observerede vi et U-formet forhold mellem eGFR som en kontinuerlig variabel og ACM i begge aldersgrupper. Bemærkelsesværdigt nok var den observerede overrisiko for ACM i kategorien eGFR = 90 til 119 højere hos ældre patienter. Denne risikoforøgelse kunne afspejle forveksling af muskelsvind sekundært til andre sygdomme, der fører til døden; dette er en kendt begrænsning af kreatininbaserede estimeringsformler.19 I modsætning hertil fandt vi, at risikoen for ny CVE steg fra højere til lavere eGFR. Dette er i overensstemmelse med nogle tidligere rapporter,13,23,25 selv om andre har rapporteret et mindre udtalt U-formet forhold for kardiovaskulær dødelighed6,12 og kardiovaskulær sygdom.15 Således kunne incidente CVE, som synes at være mindre påvirket af begrænsningerne i kreatininbaserede estimeringsformler, være et mere pålideligt indeks for den prognostiske effekt af eGFR på kardiovaskulær risiko.

Der er modstridende beviser for den kliniske betydning af moderat nedsat eGFR hos ældre mennesker. Kun få undersøgelser har anvendt den aktuelt anbefalede ligning til at vurdere eGFR-associeret risiko og til at sammenligne resultaterne på tværs af alderskategorier. Så vidt vi ved, er vores undersøgelse den første undersøgelse, der gør dette i en ældre befolkning, der er bosiddende i en region med lav forekomst af CHD.

For ACM rapporterede CKD-PC-metaanalysen6 en signifikant justeret HR ved eGFR 9 gjorde et lignende fund i 60 til 69, 70 til 79 og ≥ 80 årige. I modsætning hertil blev der i Cardiovascular Health Study12 hos octogenarer kun fundet signifikante HR’er ved eGFR ≤ 43. I Sydeuropa har man fundet, at dødeligheden stiger hos personer over 65 år med eGFR 16 og hos 60-74-årige med eGFR 15 Hos 35-74-årige uden hjerte-kar-sygdom fandt man, at eGFR var en grænsesignifikant prædiktor for ACM,14 og med en signifikant større risiko ved eGFR = 45-59.

For kardiovaskulær dødelighed var HR’erne i grupperne 65-74 år og ≥ 75 år signifikante for eGFR 6, mens Cardiovascular Health Study, der anvendte kreatininbaserede ligninger, ikke fandt en lignende sammenhæng hos octogenarer.12 Med hensyn til risikoen for incidente CVE fandt PREVEND-undersøgelsen en sammenhæng med eGFR hos personer under 60 år, men ikke hos personer ≥ 60 år.13 I Sydeuropa er der rapporteret en øget risiko for kardiovaskulær mortalitet ved eGFR 16 og for incidente kardiovaskulære sygdomme (marginalt signifikant) ved eGFR 15 og eGFR 23

I vores undersøgelse steg HR’erne for ACM og enhver CVE støt med faldende eGFR under kategorien 60 til 89 år i både grupperne i alderen 60 til 74 år og ≥ 75 år. Som i tidligere rapporter var HR-værdierne og risikogradienten lavere i den ældste gruppe,6,9 og ved analyse af kontinuerlig eGFR blev HR’erne signifikante ved eGFR 6

De fleste nuværende internationale retningslinjer betragter alle personer med eGFR 18,20,26 I den foreliggende undersøgelse havde 20 % af deltagerne i alderen ≥ 75 år eGFR = 45 til 59, hvoraf 74 % havde eGFR ≥ 50. Hvis man således betragter alle ældre personer i kategorien 45 til 59 som havende en højere risiko, vil mange personer med “ingen betydelig ekstra risiko” blive udsat for mere aggressive mål og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer. Desuden er den 11 % øgede relative risiko for KOL-hændelser hos 60-74-årige måske ikke tilstrækkelig til at betragte kategorien eGFR = 45-59 som en KOL-risikoækvivalent i lande med lav forekomst af KOL.

Styrker og begrænsninger

En stor styrke ved vores undersøgelse er det meget store antal personer, der er inkluderet, og det faktum, at de blev udtaget fra en repræsentativ befolkningsbaseret stikprøve, der afspejler den reelle situation for patienter, der behandles i primærsektoren. Næsten alle personer i alderen > 60 år (93 %) blev behandlet af det catalanske primære sundhedssystem, og en høj procentdel havde en kreatininmåling, sandsynligvis fordi dette er en del af den grundlæggende forebyggende sundhedskontrol og rutinemæssig opfølgning af andre udbredte kroniske sygdomme i denne befolkning. Desuden blev assays til kreatininmåling kalibreret til en referencemetode ved hjælp af isotopfortyndingsmassespektrofotometri som anbefalet, og de blev udført i et centraliseret laboratorium, hvilket yderligere reducerer variabiliteten.

Resultaterne af denne undersøgelse bør også fortolkes i lyset af forskellige begrænsninger. For det første blev eGFR-værdier og -kategorier tildelt på grundlag af en enkelt måling, hvilket er sædvanligt i epidemiologiske undersøgelser af prognoser. På grund af regressionsfortyndingsbias kan dette undervurdere den sande sammenhæng mellem eGFR og de pågældende resultater. Lave eGFR-målinger fra ambulante laboratoriedatabaser har imidlertid vist sig at være relativt stabile hos ældre personer.27 For det andet tog vi ikke højde for virkningen af nogle faktorer, der kan ændre nyrefunktionen, såsom neoplasmer, nefrotoksiske lægemidler, infektioner eller klinisk sammenfaldende hændelser. Vi mener, at disse virkninger er minimeret af det store antal inkluderede patienter. For det tredje estimerede vi eGFR ud fra serumkreatininmålinger ved hjælp af CKD-EPI-formlen, og vi accepterer begrænsningerne ved kreatininbaserede estimeringsformler, som har større effekt ved højere eGFR.19 Vi korrigerede ikke for race, selv om kaukasisk etnicitet er fremherskende i vores population, især i dette aldersinterval. Desuden, selv om den diagnostiske og prognostiske anvendelse af CKD-EPI hos ældre personer er genstand for debat, og der er udviklet nye formler, er CKD-EPI i øjeblikket den anbefalede tilgang20 og anvendes i vid udstrækning i primærsektoren. Desuden gav en følsomhedsanalyse med eGFR beregnet i henhold til Berlin Initiative Study-1-ligningen lignende resultater. For det fjerde var vi ikke i stand til at evaluere effekten af urinalbumin, da disse data ikke var tilgængelige; selv om eGFR og albumin begge anbefales til evaluering af CKD, har de vist uafhængige prognostiske implikationer,1 og de resultater, der præsenteres her, tilføjer værdifulde oplysninger om effekten af eGFR på kardiovaskulær risiko og cutoff-niveauer hos ældre personer. For det femte blev dataene indhentet fra elektroniske sundhedsjournaler, og fejlregistrering kan ikke udelukkes. Data for hjerte-kar-sygdomme i den primære sundhedspleje har vist sig at være af højere kvalitet end for andre sygdomme og egnede til epidemiologiske undersøgelser i vores population.28,29 Dødelige CVE uden for hospitalet blev ikke medtaget. Specifikt kan vi have underopdaget slagtilfælde hos patienter med fremskreden nyresygdom, som ikke blev indlagt på hospitalet, og disse var sandsynligvis mere alvorlige og med større comorbiditet, der resulterede i død. Mønstret for slagtilfældehændelser hos personer med eGFR mellem 45 og 80 svarede til mønstret for andre CVE; vi mener ikke, at dette ugyldiggør vores resultater, da vores fokus var på mild CKD. For det sjette blev modellerne justeret for kardiovaskulære risikofaktorer og sygdomme samt statinbehandling og lægemidler til renin-angiotensinsystemet, men ikke for andre komorbiditeter, lægemidler eller socioøkonomiske faktorer, der kan påvirke forekomsten af CVE. Endelig havde vi ikke adgang til data om dødsårsag. Dødelighed af alle årsager omfatter flere etiologier, der ikke er relateret til nyrefunktionen, men til andre aldersrelaterede sygdomme, diabetes mellitus eller hjertesvigt, f.eks. infektioner eller fald. Selv om vi justerede for nogle af disse komorbiditeter, kan vi ikke udelukke tilstedeværelsen af andre kilder til forvirring, såsom skrøbelighed.30

KONKLUSIONER

Sammenfattende observerede vi hos personer i alderen ≥ 60 år bosiddende i et land med en lav forekomst af CHD en stigning i risikoen for ACM og enhver CVE med faldende eGFR i både grupperne i alderen 60 til 74 år og ≥ 75 år. HR’erne blev dog signifikante ved eGFR

FUNDING

Dette projekt blev støttet af en forskningsbevilling fra Carlos III Institute of Health, Ministeriet for Økonomi og Konkurrenceevne (Spanien), tildelt under 2011-udbuddet af Health Strategy Action, inden for det nationale forskningsprogram orienteret mod samfundsudfordringer. Dette program er en del af den nationale plan for teknisk, videnskabelig og innovativ forskning 2008-2011, der samfinansieres med EU’s EFRU-midler (Den Europæiske Fond for Regionaludvikling) (PI11/02220). Ministeriet for Økonomi og Konkurrenceevne gennem Carlos III Institute of Health (Red RedIAPP RD12/0007) og EFRU-midler Generalitat de Catalunya gennem AGAUR (A for Management of Universities and Research Grants) (2014 SGR 1225) (2014 SGR 902). M. Grau blev finansieret af et Miguel Servet-tilskud (Carlos III Institute of Health, Ministeriet for Økonomi og Konkurrenceevne, Spanien) (PI12/03287).

Interessekonflikter

L. Pascual-Benito modtog foredragshonorarer fra Alter. A. Martínez-Castelao modtog konsulenthonorarer/betalte rådgivende bestyrelser fra Boëhringer-Ingelheim og foredragshonorarer fra og Boëhringer-Ingelheim.