Epithelial-mesenchymal overgang (EMT) er en orkestreret serie af begivenheder, hvor interaktioner mellem celle-celle og celle-extracellulær matrix (ECM) ændres for at frigøre epithelceller fra det omgivende væv, cytoskelettet reorganiseres for at give evnen til at bevæge sig gennem en tredimensionel ECM, og et nyt transkriptionsprogram induceres for at opretholde den mesenkymale fænotype. EMT er afgørende for den embryonale udvikling, men er ikke desto mindre potentielt destruktiv, hvis den er dereguleret, og det bliver mere og mere klart, at uhensigtsmæssig udnyttelse af EMT-mekanismer er en integreret komponent i udviklingen af mange tumorer i epithelvæv.⇓

Strukturel integritet er en nøgleegenskab for epithelvæv: eksterne epithelier tjener som beskyttende barrierer mod miljøfarer, og interne epithelier skaber definerede og fysiologisk kontrollerede subdomæner i organismen. Epithelstrukturen opretholdes af interaktioner mellem celler og celler. Disse omfatter tætte junctions, cadherin-baserede adherens junctions, der er forbundet med actincytoskelettet, gap junctions, der muliggør direkte kemiske interaktioner mellem naboceller, og desmosomer, der er forbundet med cytoskelettet af intermediære filamenter, samt interaktioner mellem celle og EMK, som formidles af integriner og andre molekyler. Celle-celle- og celle-ECM-kontakterne definerer også vævspolaritet (Yeaman et al., 1999), hvilket giver mulighed for forskellige funktioner for de apikale og basale overflader. I modsætning hertil eksisterer mange mesenkymale celler stort set uden direkte celle-cellekontakter og defineret cellepolaritet, og de har forskellige celle-ECM-interaktioner og cytoskeletale strukturer. Mesenkymale celler kan bidrage til ECM ved at syntetisere og organisere nye komponenter og ved at remodellere ECM gennem produktion af matrixnedbrydende metalloproteinaser (MMP’er). Mesenkymale celler er også rigelige kilder til signalproteiner, der virker på epitelceller, herunder vækstfaktorer af epidermal (EGF), heptocyt (HGF) og fibroblast (FGF) familierne samt transformerende vækstfaktor β (TGFβ).

Induktion af EMT synes at være meget vævs- og celletype-specifik (Thiery, 2003), fordi faktorer, der inducerer EMT under nogle omstændigheder kan have helt andre virkninger under andre (Janda et al, 2002). Nogle af de cytoplasmatiske signaltransduktionsveje er ret veldefinerede – f.eks. aktivering og nukleær translokation af SMAD-proteiner efter associering af TGFβ med dets celleoverfladereceptorer (Shi og Massague, 2003). I andre tilfælde involverer aktivering af EMT mere plejotropiske signaler, som i tilfælde af reaktive oxygenarter (ROS), der produceres som reaktion på eksponering for matrixmetalloproteinaser (MMP’er) (Radisky et al., 2005). ROS kan påvirke en række signalveje (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003) og kan også direkte inducere EMT (Mori et al., 2004). Induktorer af EMT kan direkte ændre cytoskeletstrukturen og føre til nedbrydning af celle-celle- og celle-ECM-interaktioner (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), men en vigtig komponent i EMT-vejen omfatter aktivering af vigtige transkriptionsfaktorer (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Mange af de EMT-responsive gener, der aktiveres af disse transkriptionsfaktorer, koder for proteiner, der er involveret i induktion af EMT, og skaber således feedbacksløjfer, der kan bidrage til at opretholde den mesenkymale fænotype.

EMT spiller en rolle i mange udviklingsstadier, herunder gastrulation, hvor det embryonale epithel giver anledning til mesodermen, og i delamination af neuralkammen, som producerer en population af meget mobile celler, der migrerer til og inkorporeres i mange forskellige væv (Nieto, 2001; Shook og Keller, 2003). Når cellerne er migreret til deres måldestinationer, kan de vende tilbage til deres oprindelige epitheliale fænotype gennem en proces, der kaldes mesenkymal-epithelial overgang (MET). Undersøgelser har vist, at vævsmorfologi spiller en rolle i forbindelse med induktion af udviklingsmæssig EMT (Shook og Keller, 2003). I nogle tilfælde er epithelcellerne placeret på det sted, hvor de gennemgår EMT. I andre tilfælde omlægges områder af epitelet, inden de løsrives fra de omgivende celler og opnår evnen til at bryde gennem basalmembranen.

Induktion af EMT kan kompromittere vævets mekaniske og fysiologiske integritet, og en uhensigtsmæssig induktion af denne proces kan have katastrofale konsekvenser. Kronisk inflammation eller forhold, der fremmer vedvarende vævsforstyrrelser, kan stimulere fibrose, en tilstand, hvor overskydende EMT kompromitterer vævsintegritet og organfunktion (Iwano et al., 2002; Kalluri og Neilson, 2003). Desuden er den definerende egenskab ved celler, der gennemgår EMT – evnen til at adskille sig fra naboceller og trænge ind i og gennem det omgivende væv – særlig farlig, når den erhverves af tumorceller, og EMT-processer, der er identificeret i udviklingsundersøgelser, viser sig nu at være involveret i centrale trin i tumormetastase (Kang og Massague, 2004; Yang et al., 2004). EMT virker også på tumorudvikling ved at give øget modstandsdygtighed over for apoptotiske midler (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004) og ved at producere støttevæv, der øger den centrale tumors malignitet (Petersen et al., 2003).

Og selv om man har lært meget om de enkelte ekstracellulære faktorer og de veje, de inducerer, som regulerer EMT, er der meget lidt viden om, hvordan disse faktorer er integreret med hinanden i vævskonteksten, og endnu mindre velforstået er de mekanismer, der er involveret i MET. Integrationen af data fra udviklingsundersøgelser med detaljerede oplysninger fra kulturassays, en proces, der allerede er i gang, vil give vigtig indsigt i disse spørgsmål.