Recurrent epistaxis from Kiesselbach’s area syndrome (REKAS) blev første gang beskrevet af Mladina så tidligt som i 1985. Han gjorde dette syndrom til et resultat af et samtidigt samspil mellem følgende 4 konstante faktorer: (a) specifik forreste septumdeformitet, (b) dilaterede kar i Kiesselbachs venøse plexus, (c) infektion i den nasale vestibulære hud og (d) arvelighed.2

Patofysiologien ved epistaxis er baseret på den meget vaskulære næseslimhinde, der indeholder blodkar med arterioler, der er karakteriseret ved fravær af indre elastisk membran med en meget porøs endothelbasalmembran, hvilket gør den subendotheliale muskulatur lettere påvirkelig af agenser; såsom mediatorsubstanser, hormoner og lægemidler, der cirkulerer i blodbanen. Kapillærerne lige under overfladeepitelet og de kapillærer, der omgiver kirtlerne, er af den fenestrerede type, hvilket gør dem velegnede til hurtig bevægelse af væske gennem karvæggen. Store venøse cavernøse sinusoider, hovedsageligt lokaliseret i den inferior turbinate, er karakteristiske for næseslimhinden.10

Mladinas kliniske observationer antydede også et muligt gensidigt patofysiologisk forhold mellem Kiesselbachs og det anorektale veneplexus. Han fandt også en høj korrelation mellem REKAS-næseblødninger og forekomsten af kronisk venøs insufficienslidelser i underbenene med åreknuder.11 Hvad angår hæmorroide lidelser, viste det sig, at et stort antal REKAS-patienter, dvs. 90 % af dem, led af hæmorider. Endoskopisk visning viste bemærkelsesværdigt dilaterede kar i Kiesselbachs plexus. Lokal kronisk infektion blev foreslået som en forårsagende faktor for både hæmorider og REKAS-patienter.12,13

Progressionen af kronisk venøs insufficiens er i første omgang relateret til venøs hypertension. En kaskade af biokemiske begivenheder, der er relateret til både makro- og mikrocirkulationen, bidrager til denne patologi. Fortykkelse og remodellering af den venøse væg påvirkes af 2 parametre: unormal shear stress og hypoxi, som aktiverer endothelet først på klapkuskernes niveau og derefter i store vener. Hypoxi fører til aktivering af endothelet og til leukocytakkumulering. Dette fører til forringelse af karvæggen, omstrukturering af klapperne og i sidste ende til åreknuder med deraf følgende kliniske manifestationer. MPFF (Daflon® 500 mg) hæmmer endothelaktivering og forhindrer den inflammatoriske kaskade, der opstår som følge af interaktionen mellem leukocytter og endothelium. Dette forsinker efterfølgende forekomsten af refluks og forhindrer indledningen af den onde cirkel, der ender med et øget venetryk. Det øger også den venøse tone ved sin evne til at forlænge aktiviteten af parietal norepinephrin. Dette resulterer i en normaliseret blodgennemstrømning, spredte aggregater af røde blodlegemer og bedre iltning. Daflon® beskytter således mikrocirkulationen, hvilket mindsker kapillærskaderne.14-16

Den aktuelle undersøgelse forsøgte at evaluere effektiviteten og sikkerheden af Daflon® i behandlingen af tilbagevendende idiopatisk epistaxis. Begrundelsen for anvendelsen var baseret på den tidligere foreslåede underliggende venøse forstyrrelse for epistaxis med den velkendte gavnlige virkning for Daflon® i håndteringen af et sådant problem. Vi fandt, at administrationen af Daflon® i 1 måned eller 3 måneder resulterede i en betydelig forbedring af vores indikatorer for epistaxis-kontrol, herunder antallet af patienter, der besøgte skadestuen, og antallet af patienter, der havde brug for kauterisation efter fejlslagen let nasal pakning, sammenlignet med kontrolgruppen. Også sværhedsgraden af epistaxis som defineret ved ESS var signifikant mindre ved slutningen af hver behandlingsperiode sammenlignet med sværhedsgraden før behandlingen. Imidlertid var brugen af Daflon® i 3 måneder forbundet med en signifikant mere kontrol af epistaxis ved 1-årig opfølgning sammenlignet med 1-måneders administration.

Og selv om ESS ikke er blevet valideret til vurdering af tilfælde af ikke-arvelige hæmoragiske telangiektasi tilfælde, har vi vedtaget denne scoreskala for tilfælde af idiopatisk epistaxis baseret på 2 synspunkter. For det første kan punkterne i dette spørgeskema anvendes på ethvert tilfælde af tilbagevendende epistaxis. For det andet ligger idiopatisk epistaxis tæt på hereditær hæmorrhagisk telangiektasi med hensyn til deres underliggende patologi, der skyldes en karvægsforstyrrelse, hvilket gør epistaxis af tilbagevendende karakter og spontan.

Galley og Thiollet17 undersøgte effektiviteten og sikkerheden af Daflon® hos 100 patienter med symptomatisk kapillær fragilitet i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. De fandt, at den kapillære modstandsdygtighed var signifikant højere i Daflon®-gruppen i uge 4 og 6. Dette resulterede i en signifikant forbedring af symptomer på kapillær skrøbelighed, herunder spontan ekchymose, epistaxis, purpura, petechiae, blødende tandkød, metrorrhagi og konjunktival blødning hos Daflon®-behandlede patienter (P < .001). Daflon® blev godt tolereret med en sammenlignelig bivirkningsrate i begge grupper.17

De fleste af de offentliggjorte artikler diskuterede Daflon®s rolle i behandlingen af kroniske venøse mangelsygdomme i anorektalplexus og nedre lemmer med meget fokus på behandling af hæmorider, åreknuder og venøse sår. I overensstemmelse med den tidligere af Maldina beskrevne sammenhæng mellem kronisk venøs insufficiens og tilbagevendende epistaxis fra Kiesselbachs område blev følgende undersøgelser gennemgået for at forklare den terapeutiske effekt af Daflon® med begrundelsen for dets anvendelse til behandling af tilbagevendende idiopatisk epistaxis.

Godeberge18 gennemførte et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg for at vurdere effekten af Daflon® 500 mg til behandling af akutte og kroniske symptomer på hæmorider, der omfattede 120 patienter. Varigheden og sværhedsgraden af blødning var signifikant mindre i Daflon® end i kontrolgruppen (P < .01).18 Samme år vurderede Cospite 100 patienter med akut hæmorroide anfald, som blev randomiseret i 2 parallelle grupper og behandlet med Daflon® 500 mg eller placebo under dobbeltblindede forhold. Samlet set var forbedringen af symptomer, herunder blødning, signifikant større i Daflon®-gruppen end i placebogruppen.19 Ho et al.20 gennemførte et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere virkningerne af Daflon® 500 mg på blødning efter hæmoridectomi. De fandt, at risikoen for sekundær blødning efter hæmoridectomi reduceres med postoperativ Daflon®.20 I 2000 sammenlignede Ho et al. via et randomiseret kontrolleret forsøg MPFF med gummibåndsligation og fiber alene i behandlingen af blødende hæmorider. De fandt, at mikroniseret, renset flavonidisk fraktion anvendt sammen med fibertilskud hurtigt og sikkert lindrede blødning fra ikke-prolapsede hæmorider.21 Misra og Parshad22 gennemførte en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, der vurderede behandling med MPFF sammenlignet med placebo hos 100 ambulante patienter, der mødte op til behandling af akutte interne hæmorider af mindre end 3 dages varighed. De fandt, at MPFF resulterede i hurtigt ophør af blødning og en reduceret risiko for tilbagefald.22

I 2002 vurderede Meshikhes 268 patienter, der præsenterede sig med hæmorroide symptomer, i et multicenter ikke-randomiseret observationsstudie uden placeboarm. De fandt en statistisk signifikant forbedring (P < .001) af alle hæmorrhoidale symptomer (smerte, tunghed, blødning, pruritus og anal udflåd) efter behandling med Daflon®.23 Jiang og Cao24 evaluerede effektiviteten og tolerabiliteten af MPFF på symptomer og tegn på akut hæmorrhoidal sygdom. De fandt, at MPFF signifikant reducerede omfanget af smerter og blødning hos de udvalgte forsøgspersoner i denne undersøgelse med akutte hæmorider.24

Andre undersøgelser har afsløret den betydelige effektivitet af Daflon® i behandlingen af kronisk venøs insufficiens i underbenet med lindring af smerter, tyngde, venøse sår og ødemer som Gohel og Davies,25 Rabe et al.,26 og den systematiske gennemgang med en metaanalyse af 7 randomiserede forsøg af Kakkos og Nicolaidesic i 2018, som erklærede, at MPFF på baggrund af evidens af høj kvalitet var meget effektiv til at forbedre bensymptomer, ødemer og livskvalitet hos patienter med kronisk venøs insufficiens.27

I den aktuelle undersøgelse oplevede et lille antal patienter i begge grupper (henholdsvis 8 og 10 patienter) begrænsede bivirkninger i form af maveforstyrrelser, som let blev håndteret med antidyspeptiske foranstaltninger. Der var ingen sammenhæng mellem behandlingsvarigheden og udviklingen af bivirkninger. Meyer28 vurderede sikkerheden ved Daflon® ved at analysere kliniske forsøg, der opfyldte internationale videnskabelige krav, og som omfattede mere end 2850 patienter, der blev behandlet med Daflon® 500 mg i en dosis på 2 tabletter om dagen i 6 uger til 1 år. Andelen af patienter med bivirkninger (10 % af de behandlede), som hovedsagelig var af gastrointestinal eller autonom karakter, og som kun førte til en rate på 1,1 % af forsøgsafbrydelser, er mindre end den andel, der er beskrevet for 225 patienter, der fik placebo (13,9 %) i kontrollerede forsøg. Den tilfredsstillende kliniske acceptabilitet, der allerede blev bekræftet på kort sigt, blev også konstateret i forbindelse med langtidsbehandling. Hæmodynamiske parametre (systolisk og diastolisk blodtryk) samt laboratorieparametre (hæmatologi, lever- og nyrefunktioner samt metaboliske) blev ikke påvirket, selv ved langvarig behandling i 1 år med en dosis på 2 tabletter om dagen.28

Begrænsningerne i denne undersøgelse omfatter manglen på placebo i kontrolgruppen. Dette kunne forklares med behovet for at fremstille et placebo-præparat af samme farve, størrelse og vægt som målpræparatet. Dette var ikke tilgængeligt for denne undersøgelse på grund af manglende kommunikation med fremstillingsvirksomheden af Daflon®, der undgår enhver interessekonflikt. Forfatteren valgte “ingen behandling” som kontrolgruppe i denne undersøgelse baseret på den endelige konklusion af en systematisk gennemgang offentliggjort af Cochrane Collaboration, hvori det anføres, at der ikke var beviser for, at placebointerventioner generelt havde klinisk vigtige virkninger.29 En anden begrænsning i undersøgelsen er den manglende blinding i dette åbne forsøg. Selv om forfatteren var klar over, hvilken studiearm patienten var i, var han ikke i stand til at gribe ind i den behandlingsstrategi, der blev tilbudt på skadestuen på hans hospital, da han ikke har været ansvarlig for behandlingen af akutte tilfælde. Forfatteren brugte de lægejournaler, der var dokumenteret for hver patient på enhver skadestue, som patienten præsenterede sig for.

Styrken i vores undersøgelse er den nye anvendelse af Daflon® til behandling af epistaxis. Der er dog behov for yderligere undersøgelser på forskellige centre for at understøtte resultaterne af vores undersøgelse. Den terapeutiske effektivitet af Daflon® til behandling af epistaxis afslører behovet for en sirupform af lægemidlet for at lette dets anvendelse i den pædiatriske aldersgruppe.