Etisk godkendelse
Protokollen for dette kliniske forsøg var i overensstemmelse med STRICTA-retningslinjerne og er blevet beskrevet i detaljer andetsteds. Denne undersøgelse blev godkendt af den kinesiske etiske komité for registrering af kliniske forsøg (reference: ChiECRCT-20140035) og registreret i det kinesiske register for kliniske forsøg (ChiCTR-ICR-14005411) den 31. oktober 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke før randomisering.
Studie design
Dette var et multicenter, tre-armet parallelt, randomiseret, kontrolleret forsøg med henblik på at sammenligne effekten af de to grupper af EA (svag EA og stærk EA) med sham EA. Patienterne blev rekrutteret gennem hospitalsbaseret rekruttering og annoncer med plakater, foldere og aviser fra november 2014 til marts 2016.
Randomisering og maskering
Efter en 2-ugers vaskeperiode blev patienter, der opfyldte vores inklusionskriterier, tilfældigt tildelt en af de tre grupper (stærk EA, svag EA eller sham EA) i et forhold på 2:1:1 ved hjælp af en computergenereret tilfældig allokeringssekvens gennem stratificeret blokrandomiseringsmetode i SAS version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA). I vores indledende forsøg fandt vi, at effekten af stærk EA var bedre end effekten af svag EA. Desuden anvendte den tidligere undersøgelse, der undersøgte effekten af akupunktur sammenlignet med minimal akupunktur og ingen akupunktur hos patienter med KOA, også et sådant 2:1:1:1 randomiseringsforhold . Af hensyn til patienternes velfærd blev den randomiserede gruppemetode ændret fra 1:1:1:1 til 2:1:1:1 . Randomiseringsforholdet i registerlinket i det kinesiske register for kliniske forsøg (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) er også blevet ændret.
Randomiseringen blev udført af en uafhængig forskningsassistent, som ikke deltog i nogen anden del af denne undersøgelse. Akupunktørerne blev informeret om behandlingstildelingen ved en bekræftelse via mobiltelefon, og allokeringsfortielsen blev ikke afsløret, før den endelige resultatanalyse blev rapporteret.
De tilmeldte deltagere blev kun informeret om, at de ville modtage en af de tre akupunkturterapier; følgelig var de ikke klar over deres behandlingstildeling. Akupunktørerne havde tilladelse til at behandle begge knæ, hvis de to knæ var ramt af slidgigt. Det var dog kun det mest symptomatiske knæ, der blev evalueret i forbindelse med resultatvurderingen i hele undersøgelsen. Deltagere, kliniske resultatevaluatorer og statistikere var blindet for randomisering, da det ikke var muligt at blinde de akupunktører, der administrerede EA.
Deltagere
I alt 450 patienter med KOA blev rekrutteret fra 5 hospitaler i Wuhan, Kina: det kombinerede hospital for traditionel kinesisk og vestlig medicin, der er tilknyttet Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; det tredje hospital i Wuhan; det centrale hospital i Wuhan; Union Hospital tilknyttet Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; og det femte hospital i Wuhan. Personer på 50 år eller derover, som opfyldte de kliniske kriterier for KOA, der er formuleret af American College of Rheumatology (ACR), blev anset for at kunne indgå i undersøgelsen. Vi udelukkede patienter, der nogensinde havde oplevet bivirkninger ved akupunktur før vores undersøgelse; som havde comorbiditeter, herunder alvorlige kardiovaskulære, cerebrale, hepatiske, nyre- eller hæmatopoietiske sygdomme; som havde andre lidelser, der kunne påvirke knæet (f.eks. reumatoid arthritis, gigtartritis); som var gravide eller forsøgte at blive gravide eller var ammende; og som havde en historie af psykisk sygdom. Alle deltagere skulle ikke tage smertestillende medicin og EA 48 timer før hver behandlingssession.
Interventioner
Studieinterventioner blev udført af akupunktører med mindst 3 års klinisk erfaring, som var autoriserede kinesiske medicinudøvere. For at sikre standardisering af behandlingsprotokollen gennemgik hver akupunktør fra de fem hospitaler en prøvetræning om undersøgelsesprotokollen, hvor de udfyldte sagsrapportformularen, behandlingsteknikken og resultatvurderingen fra de ledende investigatorer, som også overvågede processen for denne kliniske undersøgelse. Behandlinger for både de ægte EA-grupper og sham EA-gruppen bestod af ti 30-minutters sessioner over 2 uger. Der blev foretaget vurderinger af deltagerne ved baseline og ved afslutningen af den første og anden uge af behandlingsfasen.
I løbet af den 30-minutters stimuleringsperiode var deltagerne i en rygliggende stilling med en pude under hvert knæ til støtte. Der blev anvendt sterile engangsnåle (30 gauge med en ydre diameter på 0,32 mm og en længde på 40 mm; Hwato, Suzhou, Kina). Deltagerne i de stærke og svage EA-grupper modtog behandling ved de samme fire akupunkturpunkter Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34) og Xuehai (SP 10) unilateralt baseret på traditionel kinesisk medicin meridian teori . Efter lokal desinfektion blev nålene indsat i en dybde på 25-40 mm i lodret retning. De qi-fornemmelse blev fremkaldt ved at løfte og skubbe kombineret med at dreje og rotere nålene. (De qi er den følelse, som patienterne oplever på nåleområdet, og som omfatter fylde, tyngde, matte smerter eller varme, og som er tegn på effektiv nålebehandling). Der blev derefter anvendt elektrisk stimulering ved hjælp af et EA-apparat (Shanghai Medical Electronic Instrument) med et par elektroder, der forbandt akupunkturpunkterne EX-LE 5 med ST 35, og et andet par elektroder, der forbandt SP 10 med ST 34 . Stimulationsparametrene var jævnstrøm, kontinuerlig bølge, 2 Hz frekvens og 0,5 ms pulsbredde i 30 minutter. Efter opnåelse af de qi-fornemmelse modtog de stærke EA- og svage EA-grupper forskellige stimuleringsintensiteter. Den stærke EA-gruppe fik den maksimalt tolerable strømstyrke mellem 2 og 5 mA. Den svage EA-gruppe modtog strøm med lav intensitet mellem 0 og 0,5 mA. Når strømmen blev følt, informerede deltageren akupunktøren om at stoppe med at øge strømmen.
I sham EA-gruppen var antallet af akupunkturpunkter, EA-apparatet og stimuleringsparametrene de samme som for de ægte EA-grupper. De nåle, der blev anvendt i sham EA-gruppen, var imidlertid fine og korte (35-gauge nål med en ydre diameter på 0,20 mm og en længde på 25 mm; Hwato, Suzhou, Kina). Nålene blev kun sat overfladisk ind på steder uden for akupunkturpunkterne, hver 2 cm lateralt for hver af de fire akupunkturpunkter til en dybde på ca. 5-10 mm. Desuden blev nålene ikke manipuleret for at undgå at opnå de qi-sensation. Elektrisk stimulation blev givet med samme lave intensitet som i den svage EA-gruppe. For alle tre grupper blev alle nåle og EA-elektroder fjernet efter hver session.
Outcome-målinger
Deltagerne udfyldte spørgeskemaer før behandlingen, efter 1 uge og efter 2 uger. Primære resultatmålinger var smerte visuel analog skala (VAS), CPM-værdi og kinesiske oversættelser af Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) .
Den VAS, der blev anvendt i denne undersøgelse, var en 10 cm lang linje fra 0 (ingen smerte) til 10 (smerte så slemt som muligt), der vurderede den maksimale smerteintensitet i løbet af de sidste 24 timer. WOMAC-indekset består af tre domæner, nemlig smerte (5 punkter), stivhed (2 punkter) og fysisk funktion (17 punkter), og hvert punkt scorer på grundlag af en 5-punkt Likert-talskala, der repræsenterer forskellige grader af intensitet (ingen, mild, moderat, svær eller ekstrem). Den endelige score for WOMAC blev bestemt ved at lægge de samlede scorer for de tre underskalaer sammen, som varierer fra 0 til 96, og en højere score indikerer større smerte og dysfunktion. WOMAC er blevet oversat og valideret på kinesisk .
I vores nuværende undersøgelse anvendte vi terminologien “CPM” i stedet for “DNIC”, fordi DNIC er en terminologi, der anvendes på dyr. CPM repræsenterer den nedadgående hæmmende modulering af smerte. Den kan vurderes, når to smertefulde stimuli påføres samtidig, den “konditionerende” stimulus, der typisk hæmmer den “test” stimulus . I denne undersøgelse anvendte akupunktøren for at måle CPM en 180 g von Frey-tråd på Ashi-punktet (smertepunktet) på det berørte knæ inden for en cirkel på 1 cm i diameter tre til fem gange. Deltageren blev derefter bedt om at markere intensiteten af smerten på VAS efter hvert stød . Forskningsassistenterne noterede gennemsnitsværdien af de tre VAS-scoringer som VAS1. Dernæst blev deltageren bedt om at nedsænke den kontralaterale hånd og håndleddet i koldt vand (10-12 °C) i 1 minut. Herefter blev den gennemsnitlige VAS-score for smerte fremkaldt af von Frey-filamentet på det samme Ashi-punkt registreret som VAS2. VAS-scorerne blev målt umiddelbart efter konditioneringsstimulansen, da CPM-effekterne generelt er kortvarige. Procentvise ændringer blev beregnet for ændringen i CPM på grundlag af følgende formel: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , hvor 0 indikerede ingen ændring og højere værdier indikerede mere effektiv smertehæmning.
Sekundære resultater omfattede den numeriske smertevurderingsskala (NPRS) , følelsesskala (ES) , og nuværende smerteintensitet (PPI) . Forskningsassistenterne hjalp deltagerne med at udfylde undersøgelsesinstrumenterne ved afslutningen af 2-ugers undersøgelsen.
Forskningsassistenten dokumenterede alvorlige bivirkninger og bivirkninger i forbindelse med EA-behandling. Deltagerne blev også bedt om at rapportere bivirkninger ved afslutningen af undersøgelsen. Embedsmænd fra det videnskabelige forskningskontor på de fem hospitaler dannede Data and Safety Monitoring Board, som regelmæssigt gennemgik og evaluerede de akkumulerede undersøgelsesdata for deltagernes sikkerhed, undersøgelsens gennemførelse og fremskridt.
Stikprøvestørrelsesberegning og statistisk analyse
Stikprøvestørrelsesvurdering blev udført for at påvise en minimal klinisk vigtig forskel (MCID) på 1,8 enheder i VAS-smertescore (ekstrapoleret fra 18 mm MCID rapporteret for 100 mm VAS) . Vi havde også til formål at detektere en MCID på 6,7 enheder af den samlede WOMAC-score identificeret som MCID for slidgigt (ekstrapoleret fra 7 enheder af MCID rapporteret for 0-100 normaliseret WOMAC-total score) . Der findes imidlertid ingen litteratur, der rapporterer MCID for CPM hos patienter med KOA. Vi beregner derfor stikprøvestørrelsen på grundlag af VAS- og WOMAC-score. Den beregnede stikprøvestørrelse baseret på en effekt på mindst 80 %, 15 % frafald og et tosidet signifikansniveau på 5 % gav en nødvendig population på 67 forsøgspersoner. Femoghalvfjerds deltagere i hver gruppe vil give os op til 95 % power til at påvise den sande effekt.
Den statistiske analyseplan blev udfyldt og godkendt af data- og sikkerhedsovervågningsudvalget. Analyser af baselinekarakteristika og kliniske resultater blev baseret på intention-to-treat-populationen (ITT-populationen), som omfattede deltagere, der var blevet randomiseret og havde fået registreret baseline-data (n = 292). Baselinekarakteristika blev præsenteret som procenter for kategoriske variabler og gennemsnit (SD) med 95 % CIs for kontinuerlige variabler. Manglende data blev imputeret for hver gruppe separat ved hjælp af kædeformede ligninger med prædiktiv middelværdimatching. I alt 20 imputerede datasæt blev udfyldt baseret på det rå datasæt, og derefter blev tilsvarende estimater kombineret ved hjælp af Rubins regler.
Flere lineære regressioner blev anvendt til at sammenligne de signifikante forskelle i gennemsnitlige ændringer fra baseline mellem grupperne for hvert resultat og blev justeret for grundlæggende karakteristika (køn, alder, varighed af KOA og kropsmasseindeks) og baseline resultatscore. Vi foretog en sammenligning mellem grupper af stærk EA og svag EA med sham EA som kontrol i den lineære model samt en sammenligning af grupperne stærk EA og svag EA i den lineære model. Blandet effektmodel blev anvendt til at teste signifikansen af ændring af effekt mellem to vilkårlige tidspunkter i forskellige behandlingsgrupper. Alle analyser blev udført ved hjælp af R (version 3.2.4; The R Foundation, Wien, Østrig) og dets musepakke, og forskelle blev betragtet som signifikante, hvis den tosidede P-værdi var mindre end 0,05.