Af komponenterne i telomerase RNA-komponenten (TERC) er en af de vigtigste komponenter boks H/ACA-domænet af central betydning. Dette H/ACA-domæne er ansvarlig for modning og stabilitet af TERC og dermed af telomerase som helhed. Pattedyrs H/ACA-ribonukleoproteinet indeholder fire proteinunderenheder: dyskerin, Gar1, Nop10 og Nhp2. Mutationer i Nop10, Nhp2 og dyskerin1 har alle vist sig at føre til DKC-lignende symptomer.

X-linkedEdit

Den bedst karakteriserede form for dyskeratosis congenita er et resultat af en eller flere mutationer i den lange arm af X-kromosomet i genet DKC1. Dette resulterer i den X-bundne recessive form af sygdommen, hvor det vigtigste protein, der påvirkes, er dyskerin. Af de fem mutationer, som Heiss og kolleger beskrev i Nature Genetics, var fire enkelt nukleotidpolymorfismer, som alle resulterede i en ændring af stærkt bevarede aminosyrer. I et tilfælde var der tale om en inframe-deletion, der resulterede i tab af en leucinrest, som også er bevaret hos pattedyr. I tre af tilfældene findes de specifikke aminosyrer, der er berørt (phenylalanin, prolin, glycin), i det samme locus hos mennesker som hos gær (S. Cerevisiae) og den brune rotte (R. Norvegicus). Dette viser, at dyskerin er bevaret i sekvensen og har stor betydning i eukaryoter. Dyskerins relevante karakter i de fleste arter er at katalysere den post-transskriptionelle pseudouridylering af specifikke uridiner, der findes i ikke-kodende RNA’er, såsom ribosomalt RNA (rRNA). Cbf5, gæranalogen af humant dyskerin, er kendt for at være forbundet med behandling og modning af rRNA. Hos mennesker kan denne rolle tilskrives dyskerin. Den X-bundne form af denne sygdom kan således resultere i specifikke problemer i forbindelse med dysfunktionelt RNA og måske i en mere alvorlig fænotype. Inden for hvirveldyrene, i modsætning til eukaryoter med enkelte celler, er dyskerin en nøglekomponent i telomerase RNA-komponenten (TERC) i form af H/ACA-motivet. Denne X-bundne variant viser, ligesom Nop10- og Nhp2-mutationerne, forkortede telomerer som følge af lavere TERC-koncentrationer.

Autosomal dominantRediger

3 gener: TERC, TERT, TINF2Beviserne, der understøtter betydningen af H/ACA-domænet i human telomerase, er rigelige. Mindst én undersøgelse har vist, at disse mutationer påvirker telomeraseaktiviteten ved negativt at påvirke pre-RNP-samlingen og modningen af humant telomerase-RNA negativt. Ikke desto mindre ville mutationer, der direkte påvirker telomerase RNA-komponenterne, formodentlig eksistere og burde også forårsage for tidlig aldring eller DKC-lignende symptomer. Faktisk er tre familier med mutationer i det humane TERC-gen blevet undersøgt med spændende resultater. I to af disse familier var der to familiespecifikke enkeltnukleotidpolymorfismer, mens der i den anden familie stadig fandtes en omfattende deletion (821 basepar DNA) på kromosom 3, som omfatter 74 baser, der koder for en del af H/ACA-domænet. Disse tre forskellige mutationer resulterer i en mild form for dyskeratosis congenita, som entydigt følger et autosomalt dominerende arvelighedsmønster. For tidlig gråning, tidligt tab af tænder, prædisponering for hudkræft samt forkortelse af telomerlængden er fortsat karakteristisk for denne sygdom.

Autosomal recessivRediger

6 gener:Den sande fænotype hos DKC-individer kan afhænge af, hvilket protein der har pådraget sig en mutation. En dokumenteret autosomal recessiv mutation i en familie, der bærer DKC, er blevet fundet i Nop10. Mere specifikt er mutationen en baseændring fra cytosin til thymin i et meget bevaret område af Nop10-sekvensen. Denne mutation på kromosom 15 resulterer i en aminosyreændring fra arginin til tryptofan. Homozygote recessive individer viser symptomerne på dyskeratosis congenita i fuldt omfang. Sammenlignet med aldersmatchede normale personer har personer, der lider af DKC, telomerer af meget kortere længde. Desuden viser heterozygoter, dvs. personer, der har en normal allel og en allel, der koder for sygdommen, også relativt forkortede telomerer. Det blev fastslået, at årsagen til dette er en reduktion af TERC-niveauet hos dem med Nop10-mutationen. Når TERC-niveauet er nedsat, må det formodes, at telomervedligeholdelsen, især i udviklingen, lider tilsvarende. Dette ville føre til den beskrevne telomerforkortelse.

Nhp2-mutationer ligner Nop10-mutationer med hensyn til karakterisering. Disse mutationer er også autosomalt recessive med tre specifikke enkelt-nucleotid-polymorfismer, der er anerkendt, som resulterer i dyskeratosis congenita. Ligesom Nop10 har personer med disse Nhp2-mutationer også en reduktion i mængden af telomerase RNA-komponent (TERC), der er til stede i cellen. Igen kan det formodes, at en reduktion i TERC resulterer i en afvigende vedligeholdelse af telomerer og dermed forkortede telomerer. Homozygote recessive personer med mutationer i Nhp2 viser kortere telomerer sammenlignet med aldersmatchede normale personer.