Læger, der husker at have brugt droperidol, bifalder dets tilbagevenden til markedet, mens yngre læger, der begyndte at praktisere, efter at droperidol forsvandt for 20 år siden, spørger, hvorfor det skaber så megen opsigt.

I et nyligt Twitter-opslag spurgte en læge kollegerne om deres syn på droperidol:

• “Det virkede & Jeg savner det,” sagde 24 %.

• “Jeg fik aldrig brugt det,” svarede en anden 29 %.

• Den største gruppe (44 %) valgte svarmuligheden “Hvad er Droperidol?”

De, der var bekendt med stoffet, var stort set begejstrede for det, og en læge kommenterede det således: “Mirakelmedicin – gør skøre mennesker normale og normale mennesker skøre.” En anden skrev: “Fantastisk antiemetisk middel. Savner helt sikkert at have det i min værktøjskasse.”

Droperidol blev i årtier brugt af anæstesiologer til postoperativ kvalme og opkastninger, men også på skadestuen som beroligende middel til udifferentieret uro, forklarede Reuben J. Strayer, MD, associate medical director, Department of Emergency Medicine, Maimonides Medical Center, New York City.

“Før droperidol forsvandt, arbejdede jeg på en afdeling, hvor vi så 10 til 20 patienter om dagen, som havde brug for øjeblikkelig sedation på grund af agitation – for det meste alkoholforgiftning – men mange andre ætiologier,” sagde han. “Vi brugte 5-10 mg IM-droperidol konstant med fremragende resultater.”

I 2001 placerede den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) imidlertid en sort boks advarsel på droperidol på grund af bekymring for potentielle bivirkninger på hjertet. Nedfaldet var hurtigt, og droperidol forsvandt næsten fra den ene dag til den anden fra hospitalernes formularer, så hospitalspersonalet måtte kæmpe for at finde alternativer.

Lang, mærkelig rejse

Droperidol er en dopaminantagonist, der er beslægtet med det antipsykotiske haloperidol (flere mærker). Virkningsevnen er hurtig: 5 til 10 minutter efter intramuskulær eller intravenøs injektion, hvilket gør det til en attraktiv mulighed i akutmedicin. Det er også det kortest virkende af butyrophenon-lægemiddelklassen, med en halveringstid på 2 timer og peak serumniveauer, der forekommer 1 time efter administration.

Droperidol blev først godkendt af FDA i 1971 til kvalme, angst, opkastning og sedation. I år 2000 var der solgt 25 millioner doser på verdensplan, og i 2001 havde droperidol erobret næsten en tredjedel af markedsandelen for antiemetika.

Samme år udsendte det britiske lægemiddelkontrolagentur imidlertid en advarsel om en potentiel effekt på kardiel QT-intervalforlængelse i forbindelse med kronisk brug af høje doser til psykiatriske patienter, og lægemidlet blev hurtigt fjernet fra det britiske marked. Faktisk besluttede markedsføringsvirksomheden Janssen-Cilag at indstille distributionen af lægemidlet globalt.

Mange læger, der var blevet afhængige af droperidol, protesterede mod dette skridt. For eksempel bemærkede tre europæiske anæstesiologer i en korrespondance fra 2001 i The Lancet, at små intravenøse doser af droperidol havde været anvendt i mere end tre årtier til at kontrollere postoperativ kvalme og opkastning (PONV), og at der ikke var blevet rejst sikkerhedsproblemer i den sammenhæng.

Der amerikanske klinikere var i første omgang ikke berørt af Janssens beslutning, da droperidol blev markedsført her af et andet selskab, Akorn Pharmaceuticals. Men i december 2001 besluttede FDA at skærpe advarslerne og forholdsreglerne og gav droperidol den frygtede black box-advarsel.

“Black box-advarslen gjorde det ret svært at bruge droperidol,” sagde Robert Glatter, MD, en akutlæge på Lenox Hill Hospital i New York City. “Man var nødt til at lave et screenings-EKG og derefter overvåge patienten i 2 til 3 timer, efter at stoffet blev givet. Det fik mange læger til at frygte at bruge lægemidlet, og selv om en sort boks ikke forbyder et lægemiddel, begrænser den dets kliniske anvendelighed.”

Glatter mente også, at dataene ikke var tilstrækkelige til at støtte den amerikanske foranstaltning. “FDA’s præmis er baseret på et par hundrede patienter, hvoraf 90 udviklede QT-forlængelse,” sagde han, “men deres data var baseret på patienter, der havde andre årsager til at få QT-forlængelse. De havde hjertesygdomme eller var på andre lægemidler, der kan forårsage QT-forlængelse. Så de data, som de baserede dette på, er efter min mening virkelig mangelfulde.”

Dertil kommer, at de doser af droperidol, der var forbundet med udviklingen af torsades de pointes, var i størrelsesordenen 200-300 mg, hvilket er mange gange højere end den typiske beroligende dosis på 5-10 mg.

“Jeg har aldrig set en patient opleve QT-forlængelse i alle de år, jeg har brugt lægemidlet, og det er hundredvis af patienter,” sagde Glatter.

Da droperidol-leverancerne svandt ind i hospitalernes formularer, var lægerne tvunget til at udfylde hullet med andre midler. Til sedation af agiterede patienter, der præsenterer sig på skadestuen, var den mest almindelige erstatning haloperidol, som primært anvendes som et antipsykotisk middel og ikke er lige så effektivt til sedation, sagde Glatter. Som følge heraf skal det ledsages af et beroligende middel som lorazepam (Ativan, Pfizer).

“Disse patienter har brug for adfærdskontrol, og den sedation, man får med Ativan, er ikke ideel på grund af den lange halveringstid,” sagde han. “Det betyder, at patienterne skal forblive på skadestuen for at blive overvåget.”

Den centrale nervesystemets penetration er dårlig i starten, hvilket fører til gentagen dosering og dermed en længere periode med sedation – “hvorimod droperidol har en meget hurtig penetration, og det beroliger patienterne hurtigt, og du kan virkelig finjustere adfærdskontrollen mere hensigtsmæssigt,” sagde Glatter.

Ironisk set fik haloperidol inden for få år også sin egen sort boks advarsel, svarende til den, der blev givet til droperidol; i tilfældet med haloperidol forblev stoffet imidlertid i hospitalernes formularer uden nogen forstyrrelse i brugen.

Staging a Comeback

Kort efter at FDA udstedte sin black box-advarsel, foretog forskere fra Washington University School of Medicine i St. Louis, Missouri, en uafhængig gennemgang af de data, som de havde fået fra FDA i henhold til Freedom of Information Act. De konkluderede, at beviserne til støtte for den sorte boks advarsel var “ringe.”

I 2015 udstedte American Academy of Emergency Medicine efter at have foretaget en omfattende litteraturgennemgang en udtalelse, der støttede brugen af droperidol i akutte situationer. Konklusionen var, at:

• Droperidol er et effektivt og sikkert lægemiddel til behandling af kvalme, hovedpine og agitation.

• Litteratursøgningen støttede ikke kravet om obligatorisk EKG eller telemetriovervågning for doser <2,5 mg givet enten intramuskulært eller intravenøst.

• Intramuskulære doser på op til 10 mg droperidol synes at være lige så sikre og effektive som andre lægemidler, der anvendes til sedation af agiterede patienter.

Droperidol blev genintroduceret på det amerikanske marked i februar 2019 af American Regent, stadig med den sorte boks advarsel. Flere måneder senere rapporterede virksomheden om mangel på lægemidlet, selv om det i øjeblikket fremgår af hjemmesiden, at det er tilgængeligt.

“Vi arbejder ihærdigt på at etablere en passende markedsforsyning af droperidol”, sagde en talsmand for virksomheden.

I mellemtiden bifalder nogle læger lægemidlets tilbagevenden, mens en yngre generation af læger stadig har brug for at lære om det.

“Det er helt sikkert velkommen tilbage, når det kommer,” sagde Jeffrey C. Riddell, MD, assisterende professor i klinisk akutmedicin, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles. “De fleste ED docs jeg kender, der brugte droperidol før 2000 elskede det, følte det var perfekt til vores akutte sammenhæng, og beklagede, at det blev taget væk.”

Men den sorte boks advarsel kan gøre nogle yngre læger mere forsigtige, sagde Christopher B. Colwell, MD, chef for akutmedicin på Zuckerberg San Francisco General Hospital and Trauma Center i Californien.

“Der kan være en vis bæven,” sagde han, “selv om de af os, der brugte det i mange år før advarslen om den sorte boks, vil forsvare det igen. Dette er et langt bedre lægemiddel end alternativerne, og jeg tror ikke, at der findes et bedre lægemiddel til at berolige den ophidsede psykiatriske eller alkoholmisbrugende patient.”

Roxanne Nelson, RN, BSN er freelance skribent med base i Seattle.

Følg Medscape på Facebook, Twitter, Instagram og YouTube for flere nyheder