Begrebet benign prostatahyperplasi (BPH) er for nylig blevet introduceret i vores omgivelser, idet man har ladet andre termer som f.eks. det meget udbredte prostataadenom ude af betragtning. Dette er ikke blot en ændring i nomenklaturen, men snarere et koncept, der integrerer de tre aspekter, ud fra hvilke den mest almindelige prostatasygdom (40 % af mænd over 50 år) kan betragtes. Forfatteren beskæftiger sig med diagnose og behandling af BPH, da det er de to aspekter, der kan være af størst interesse for den lokale farmaceut.

Prostata er et mærkeligt, ekstraperitonealt organ, der er placeret i bækkenrummet. Dens navn stammer fra græsk og betyder “den, der er placeret under”, da den ligger lige under blærehalsen og omslutter urinrøret. Den fik dette navn af Herophilus i 300 f.Kr. Den udvikler sig med alderen og når sin modenhed i puberteten. Dens funktion er grundlæggende seksuel, idet den deltager i dannelsen af sædvæske og sammentrækning ved ejakulation.

Den normale prostata er et muskuloglandulært organ: 30 % er muskelmasse, der er placeret i den forreste del, og resten er kirtel, der er placeret i den bageste og laterale del.

PH er resultatet af ikke-kræftfremkaldende vækst af det væv, der udgør prostata. Årsagerne er ukendte, men det ser ud til at være relateret til hormonelle ændringer, der sker med alderen. I 60-årsalderen har halvdelen af den mandlige befolkning allerede mikroskopiske tegn på BPH, og i 70-årsalderen har mere end 40 % en forstørret prostata, som kan påvises ved en undersøgelse. Den normale størrelse af prostata er ca. på størrelse med en kastanje. I en alder af 40 år kan den være på størrelse med en abrikos, og i en alder af 60 år kan den være på størrelse med en citron.

Prostataforstørrelsen er knyttet til det histologiske begreb for sygdommen, men der findes meget forstørrede prostataer, der forekommer uden obstruktion og uden symptomer (og omvendt). Symptomerne på denne sygdom er uspecifikke og kan forekomme i forbindelse med mange andre urologiske tilstande. Det følger heraf, at der kan være patienter med symptomer og prostataforstørrelse eller med prostataforstørrelse uden symptomer eller begge dele, og i hvert tilfælde kan der være eller ikke være hindring for urinflowet (fig. 1).

Figur. Hald-model: a) forstørrelse og symptomer uden obstruktion; b) symptomer og obstruktion uden forstørrelse; c) forstørrelse og obstruktion uden symptomer; d) forstørrelse, symptomer og obstruktion.

BPH er en af de mest almindelige sygdomme hos ældre mænd. Det påvirker normalt ikke den seksuelle funktion, men den forstørrede kirtel forårsager et pres på urinblæren og urinrøret, hvilket gør det vanskeligt at lade urinen løbe ud. Vandladning starter med vanskeligheder i form af små dråber. Der er også ofte et hyppigere behov for at tisse, og der kan være en akut trang til at tisse. Mange mænd er nødt til at stå op flere gange om natten for at tisse, andre har en ubehagelig fornemmelse, fordi blæren aldrig tømmes helt. At tvinge blæren til at tømme sig kan gøre tingene værre: Blæren trækker sig sammen, blærens vægge bliver tykkere og mister elasticitet, og blæremusklerne bliver mindre effektive. Ophobning af urin i blæren kan disponere for urinvejsinfektioner, og forsøg på at tvinge urinstrømmen vil kun skabe et opadgående tryk, som i sidste ende kan skade nyrerne.

En fuldstændig blokering af urinrøret er en medicinsk nødsituation, der kræver øjeblikkelig kateterisering. Andre mulige komplikationer ved BPH er bl.a. blæresten og blødninger.

Diagnose

På trods af den manglende viden om BPH’s naturlige historie og patogenese er det klart, at et stigende antal lægekonsultationer foretages for problemer, der skyldes tumorvækst i prostata.

I de seneste år er der kommet nye terapeutiske metoder frem, hvilket har ført til en ændring af standardbehandlingen af symptomatisk BPH, hvorved kirurgi er blevet henvist til en sekundær rolle. Derfor er det meget vigtigt at diagnosticere denne patologi og fastlægge parametre, der gør det muligt at foretage en korrekt vurdering af patienten med henblik på efterfølgende at fastlægge de terapeutiske indikationer for BPH.

Traditionelt er symptomatologien ved BPH blevet opdelt i to klasser, nemlig obstruktive symptomer og irritative symptomer (tabel 1). Førstnævnte skyldes tilstedeværelsen af infravesikal obstruktion, og sidstnævnte skyldes for det meste detrusorinstabilitet. Næsten tre fjerdedele af mænd med BPH har blandede symptomer.

Forekomsten af symptomatologi i generelle befolkningsundersøgelser hænger sammen med alder og alder af symptomer på tidspunktet for første besøg, hvilket varierer fra undersøgelse til undersøgelse. Derimod ser det ikke ud til, at den kliniske betydning hænger sammen med den faktiske prostata-størrelse. Patienter med alvorlige symptomer på blæreobstruktion kan have små prostataer, mens andre personer uden kliniske symptomer kan have store prostataer. Da det derfor er vanskeligt at kvantificere symptomer på vandladning ved prostatism, er det nødvendigt at anvende en række scoringssystemer til at vurdere symptomernes sværhedsgrad. Der findes forskellige spørgeskemaer, men det mest almindeligt accepterede er den 7-spørgsmålsskala til vurdering af symptomer, der af konsensusudvalget om BPH og sponsoreret af WHO (Paris, 1991) er blevet kaldt International Prostatic Symptom Score (IPSS). Der er blevet tilføjet et spørgsmål om livskvalitet til dette spørgeskema (tabel 2).

Som ved enhver patologi er anamnese af afgørende betydning for at fastslå en formodet diagnose. På grundlag af data fra anamnesen kan andre patologier med symptomer, der ligner BPH, udelukkes (tabel 3). Derefter foretages en generel og lokal fysisk undersøgelse for at vurdere prostata og eventuelle komplikationer. Det er vigtigt at udføre abdominal palpation for at opdage betydelige resturinmængder og naturligvis en rektal undersøgelse. Rektalundersøgelse anvendes til at vurdere prostataens morfologi og konsistens og samtidig til at vurdere tonefaldet i analsphincteren for at påvise neurologiske ændringer, og af samme grund er det nødvendigt at observere bulbocavernosus-refleksen. Berøring alene giver dog ikke mulighed for en nøjagtig vurdering af størrelsen, vægten eller graden af obstruktion forårsaget af prostata. Derfor vil undersøgelsen fortsætte med en række supplerende undersøgelser, der omfatter en urinanalyse (med dipstick eller kultur) for at udelukke en mulig urininfektion, bestemmelse af PSA, vurdering af nyrefunktionen og en ultralydsundersøgelse (transrektal og abdominal). Renovesikal ultralyd vil bidrage til at udelukke mulige komplikationer (urinlithiasis, divertikler i blæren, dilatation af urinvejene, nyre- eller blæretumorer) og til at kvantificere restindholdet efter void. Suprapubisk ultralyd er en enkel metode uden kontraindikationer eller risici, som gør det muligt at vurdere prostatavolumen og morfologi ret nøjagtigt. Transrektal ultralyd er dog langt mere præcis og anbefales derfor til dette formål.

Terapeutik

Det vigtigste terapeutiske mål er, som ved enhver behandling, at opnå et gunstigt forhold mellem gavnlige virkninger og bivirkninger. Med henblik herpå inddeles patienter med BPH i tre grupper: mild, moderat og svær.

Den milde gruppe omfatter de patienter med symptomer kvantificeret ved hjælp af IPSS-spørgeskemaet på under 8, med lille indvirkning på livskvaliteten og uden obstruktive tegn; den moderate BPH-undergruppe svarer til patienter med IPSS 8-10, med eller uden en vis grad af obstruktion, og kan have en indvirkning på livskvaliteten. Den svære BPH-gruppe er dem med en IPSS på over 19 og/eller tegn på obstruktion, hvilket har stor betydning for livskvaliteten.

Behandlingsstrategien vil derfor afhænge af symptomernes sværhedsgrad og graden af obstruktion. Patienter med alvorlige symptomer (IPSS > 20) og/eller komplikationer som følge af obstruktionen (nyresvigt, urinretention, lithiasis i blæren, tilbagevendende urinvejsinfektioner, hæmaturi, residus efter afføring på mere end 300 ml eller divertikler i blæren) vil således kræve kirurgisk behandling. Patienter med milde symptomer og lidt ubehag i forbindelse hermed kan behandles forventningsfuldt, mens patienter med moderate symptomer eller dårligt tolereret mild symptomatologi bør behandles medicinsk.

En skematisk oversigt over behandlingsstrategien for BPH er vist i figur 2.

Figur 2. Behandlingsstrategi ved BPH (Kilde: Bobé F, et al. Treatment of benign prostatic hyperplasia).

Farmakologisk behandling

Der findes i øjeblikket tre grupper af lægemidler til behandling af BPH: alfablokker (doxazosin, terazosin, alfuzosin, tamsulosin), 5-alpha-reduktasehæmmere (finasterid) og fytoterapi (tabel 5).

Alpha-blokkere

Virker ved at blokere alfa-1-receptorer i muskelfibrene i blærehalsen og prostatavævet med deraf følgende afslapning, hvilket fører til et fald i modstanden mod urinflowet uden at påvirke detrusorkontraktiliteten negativt. Deres rolle er således baseret på at reducere den dynamiske komponent af prostataobstruktion. Alfa-blokkere reducerer den sympatiske tone i blærehalsen og prostata-muskulaturen, forbedrer symptomerne og den maksimale urinstrøm uden at ændre prostataens størrelse.

Selektive alfa-blokkere er i stand til at øge urinstrømmen og forbedre symptomerne i løbet af 2-3 uger, hvilket gør dem til et førstevalg i behandlingen. Disse omfatter selektive alfa-1-receptorblokkere, som har færre uønskede virkninger, da de ikke blokerer glatte muskelreceptorer andre steder. Denne gruppe omfatter prazosin, alfuzosin, terazosin og doxazosin. En nyere alfablokker er tamsulosin, som har færre bivirkninger.

De vigtigste alfablokker, der anvendes til behandling af BPH, er:

Prazosin. Det blev oprindeligt brugt til behandling af forhøjet blodtryk, men anvendes i øjeblikket ikke til behandling af BPH, fordi det har større bivirkninger end de andre lægemidler i denne gruppe.

Terazosin. En af de mest omfattende undersøgte blokkere. Den anbefalede dosis er 5 mg/dag og skal administreres i progressive doser startende ved 1 mg/dag i 4 uger for at minimere risikoen for ortostatisk hypotension. Med hensyn til blodtrykket giver det klinisk ubetydelige ændringer hos normotensive patienter og hypotensive virkninger hos hypertensive patienter, hvilket gør det til en god terapeutisk mulighed hos patienter med begge sygdomme.

Doxazosin. Anvendes også til hypertensive patienter. Oprindeligt skulle det påbegyndes gradvist, men der findes nu en ny formulering med 4 mg langtidsfrigivelse med den aktive ingrediens i en tablet, der ikke kan optages i maven. Dette giver mulighed for en enkelt daglig dosering på 4 mg fra den første dosis. Undersøgelser med doser på 8 mg/dag har vist signifikant yderligere symptomatisk forbedring.

173; Tamsulosin. Det er en selektiv alfa-1-blokker og er derfor det første “uroselektive” præparat i sin gruppe. Den lavere affinitet for alfa-1B-receptorerne i blodkarrene giver en større kardiovaskulær sikkerhed. Doseringen er fast, 0,4 mg/dag uden behov for progressive stigninger, og det ser ud til, at der hurtigere kan opnås en forbedring af symptomatologien.

Selv om det terapeutiske respons af alfablokker som gruppe er hurtigt og dosisafhængigt, er der ingen undersøgelser, der viser forebyggelse af sygdomsprogression, udvikling af komplikationer eller at de reducerer behovet for endelig kirurgisk behandling.

Bivirkningerne af denne farmakologiske gruppe er hovedpine, astheni, døsighed, kvalme, nasal overbelastning, svimmelhed og ortostatisk hypotension, som er den værst tolererede, selv om den uønskede opfattelse kan reduceres ved at starte posologien i stigende doser om aftenen.

5-alpha-reduktasehæmmere

Det er tilfældet med finasterid, som fremkalder en regression af prostataforstørrelsen og øger den maksimale vandladningshastighed, hvilket forbedrer patientens symptomer. Som bivirkninger har finasterid langtidsvirkninger (mindst 6 måneder), der forårsager seksuelle funktionsforstyrrelser (nedsat libido, ejakulatorisk dysfunktion og impotens og andre såsom gynækomasti, øget brystfølsomhed og hududslæt) og nedsætter PSA-værdierne i serum (50 %) uden at ændre procentdelen af frit PSA.

Resultaterne af kliniske forsøg viser efter 2 år en klinisk forbedring med signifikante forskelle sammenlignet med placebo og en lavere forekomst af urinretention og prostatakirurgi i den gruppe, der blev behandlet med finasterid. Resultaterne fra en anden undersøgelse viser, at responsen opretholdes over tid. Efter 4 år er der således ikke kun et fald i symptomatiske indekser og prostatavolumen og en stigning i peak flow (med statistisk signifikante forskelle i alle tilfælde), men også en lavere procentdel af prostatakirurgi (10 vs. 5 %) og urinretention (7 vs. 3 %), hvilket betyder en reduktion i risikoen for kirurgi med finasterid på henholdsvis 55 og 57 % (PLESS-undersøgelsen). Samlet set vil 13 % af de placebobehandlede patienter og 7 % af de finasteridbehandlede patienter have brug for operation eller kateterisation af blæren for akut urinretention, med en faktisk fordel hos 6 % af patienterne.

Større prostata reagerer mere positivt på behandling, der har til formål at reducere størrelsen, hvilket bekræftes af resultaterne af en metaanalyse af 6 kliniske undersøgelser. Baseline-prostatavolumen er derfor en forudsigelig faktor for behandlingsrespons, og finasterid er særligt effektivt i store prostataer (over 40 ml). Omvendt må patienter med små prostataer anses for at være dårlige første kandidater til behandling med dette lægemiddel. Variationen i respons på finasteridbehandling kan ikke forklares af prostataens størrelse alene og kan afspejle sygdommens heterogene karakter. På den anden side og uafhængigt heraf anbefaler klinikeren finasteridbehandling som den foretrukne behandling til patienter med tilbagevendende grov hæmaturi som følge af BPH.

Fytoterapi

Fytoterapeutisk behandling består af anvendelse af planteekstrakter (Pygeum africanum, Serenoa repens). Deres virkningsmekanisme er ikke kendt, men nogle undersøgelser postulerer, at de har en bedre effekt end placebo og endda opnår urodynamiske forbedringer. S. repens synes at virke på prostaglandinmetabolismen i prostatacellekulturer og modulerer også humant 5-alpha-reduktase, hvorfor det er blevet evalueret i en randomiseret undersøgelse i forhold til finasterid i 1.098 patienter, der viste lignende effektivitet og manglende sammenhæng mellem symptomintensitet og prostata størrelse.

De har få bivirkninger og repræsenterer en lav økonomisk omkostning.

Kirurgisk behandling

Transurethral resektion af prostata er den mest almindelige kirurgiske behandling af BPH. Det er en effektiv, men ikke perfekt behandling. Ca. 20 % af de patienter, der gennemgår en operation, er utilfredse med det langsigtede resultat af proceduren. Komplikationer omfatter 70 % retrograde ejakulationer, impotens hos 5 %, postoperative urinvejsinfektioner hos 5 % og en varierende grad af inkontinens hos 3 % af patienterne samt vedvarende symptomer hos en varierende procentdel af patienterne afhængig af udvælgelseskriterierne.

Der bør derfor stilles kirurgisk indikation hos de patienter, hvis symptomer faktisk vil blive forbedret. Der bør ikke foretages for tidlige indgreb, men på den anden side bør de heller ikke forsinkes hos patienter med alvorlig obstruktion, hvor progressionen af detrusorforværringen vil medføre vedvarende irritationssymptomatologi på trods af at prostataobstruktionen er løst.

Der er en række absolutte kirurgiske indikationer, såsom tilbagevendende urinretention, tilbagevendende urinvejsinfektioner, udvikling af obstruktiv uropati i de øvre urinveje og alvorlig hæmaturi.

Minimalt invasive behandlinger (tabel 6) kan forbedre urinflowet til uobstruerede værdier, dog altid under de værdier, der opnås ved transurethral resektion eller åben adenotomi. Ikke desto mindre er de en gyldig behandlingsmulighed hos patienter med alvorlig forværring af deres almene tilstand, som tilbydes et alternativ til permanent kateterisation, og hvor konventionel kirurgi ville indebære en betydelig kirurgisk risiko.

Almen bibliografi

Baile A, Asua J, Albisu A. Benign prostatahyperplasi. Variabilitet i praksis og evidensbaserede retningslinjer. Atención Primaria 1999;23(3):142-50.

Berkow R, Fletcher AJ, et al. The Merck manual. Barcelona: Doyma, 1989;1808-9.

Bobé F, et al. Behandling af benign prostatahyperplasi. FMC 2002;9(4): 290-9.

Giménez Serrano S. Patologies of te prostate. Farmacia Profesional 2003;17(1):39-43.

Orejas V. Current aspects in the diagnosis of benign prostatic hyperplasia. Jano 2001;60(1375):78-82.

Ribal MJ, Alcaraz A. Daglig konsultation. Hvad ville du gøre ved benign prostatahyperplasi? Medicina Integral 2000;35(07):302-7.

Sebastián L. Prostata adenom. Nuværende status. Jano 1999;56(1305):57-63.

Vela R. Benign prostatahyperplasi, en medicinsk-kirurgisk patologi? Jano 2001;61(1395):38-41.