DISCUSSION
Vores tidligere fund af en høj prævalens af glutenoverfølsomhed hos patienter med ellers uforklarlig neurologisk sygdom14 (især ataksi og perifer neuropati) resulterede i en debat om, hvorvidt neurologisk sygdom er forbundet med, snarere end en manifestation af, glutenoverfølsomhed. Beviserne for, at gluten ataksi er en manifestation af glutenfølsomhed, er nu betydelige og svarer til eksemplet med dermatitis herpetiformis, hvoraf det fremgår, at tarmen ikke er den eneste hovedaktør i denne sygdom. Dermatitis herpetiformis kan bedst beskrives som en glutenfølsom dermatopati, der udløses og opretholdes af gluten, og som derfor reagerer på en glutenfri diæt. De fleste, men ikke alle patienter med dermatitis herpetiformis har en enteropati ved duodenalbiopsi, men i modsætning til cøliaki er gastrointestinale symptomer sjældent det fremtrædende træk.
Neuropatologiske data fra patienter med gluten ataksi bekræfter, at inflammation er et fremtrædende træk i patogenesen af denne tilstand, hvilket er i overensstemmelse med modellen om en immunmedieret sygdom. Tilstedeværelsen af cirkulerende antigliadin-antistoffer (som definerer gluten ataksi) er ikke et uspecifikt fund, da det ledsages af en stærk HLA-association svarende til den, der ses hos patienter med cøliaki (DQ2).2
Et yderligere overbevisende bevis for en immunpatogenese kommer fra forskning, der viser tilstedeværelsen af cirkulerende Purkinjecelle-antistoffer i serum fra patienter med gluten ataksi.15 Samme forskning har vist, at antigliadin-antistoffer krydsreagerer med Purkinjeceller, hvilket tyder på deling af fælles epitoper mellem gliadinproteiner og Purkinjeceller.
I denne artikel rapporterer vi om forbedring af ataksi i forbindelse med overholdelse af en glutenfri diæt. Dette bekræfter vores påstand om, at gluten ataksi er en anden manifestation af, og ikke blot en sammenhæng med, glutenfølsomhed. Desuden tyder fundet af forbedring af ataksi hos patienter uden enteropati på, at andre organspecifikke manifestationer kan udløses og opretholdes ved indtagelse af gluten i fravær af enteropati.
Designet af dette studie var forbundet med betydelige udfordringer. Påbegyndelsen af denne undersøgelse i 1996 fulgte i kølvandet på vores gruppes identifikation og beskrivelse af gluten ataksi.1 På det tidspunkt var oplysningerne om prævalensen af denne lidelse begrænsede. Desuden var prævalensen af en enteropati blandt patienter med gluten ataksi også uklar. Hvis patienter med gluten ataksi skulle randomiseres til behandling eller ej med glutenfri diæt, ville det have krævet udelukkelse af patienter med enteropati, eller som havde udviklet symptomer eller patologiske tegn på enteropati i løbet af undersøgelsen. Hvis patienterne blev tildelt kontrolgruppen, ville de desuden uundgåeligt undgå glutenholdig kost (f.eks. brød og pasta) på trods af råd om det modsatte (upubliceret observation). Dette ville yderligere udvande eventuelle forskelle i respons mellem de to grupper. Af kliniske grunde – både neurologiske og gastrointestinale – var vi ikke i stand til at skelne mellem patienter med gluten ataksi med eller uden enteropati, da gastrointestinale symptomer ikke var synlige. I overensstemmelse med patienternes præferencer udtænkte vi derfor en pragmatisk kohortestudie, hvor alle patienter med gluten ataksi blev tilbudt en glutenfri diæt. Vi sammenlignede det neurologiske respons hos dem, der fulgte diæten, med dem, der afviste diæten, idet vi vurderede, om de overholdt diæten ved hjælp af antigliadin-antistoftiter.
Et sådant undersøgelsesdesign kan være forbundet med bias – for eksempel kan patienterne være mere tilbøjelige til at afvise diæten, hvis de ikke ser nogen umiddelbar forbedring af deres symptomer. Vi understregede imidlertid over for patienterne, at en forbedring, hvis den overhovedet indtræffer på diæten, sandsynligvis vil være langsom og tage flere måneder. Grupperne var godt matchet med hensyn til sværhedsgrad og type syptom.
En yderligere kilde til bias var, at én investigator foretog alle kliniske vurderinger og ikke var blindet for patienternes behandlingstilstand. Denne bias blev minimeret så vidt muligt ved brug af objektive ataksieskalaer og ved at han forblev blindet for resultaterne af estimering af antigliadinantistoffer og resultaterne af baseline ataksivurderingen, da testen blev foretaget efter et år.
Neurophysiologisk vurdering af perifer nervefunktion hos patienter med gluten ataksi og perifer neuropati viste også forbedring, hvilket understøtter vores påstand om, at forbedringen i den gruppe, der overholdt den glutenfri diæt, var reel.16 Det neuropatologiske fund af tab af Purkinjeceller hos patienter med gluten ataksi får os til at tro, at indgreb sandsynligvis ville resultere i en stabilisering snarere end en forbedring af ataksien. At dette ikke var tilfældet, og at ataksien blev forbedret i behandlingsgruppen, er noget overraskende. Forbedringen indtraf uanset ataksiens varighed, selv om nogle patienter med kortere ataksivarighed vendte tilbage til normalitet. Resultaterne tyder på, at der før tabet af Purkinjeceller er en reversibel proces, der måske er relateret til aktiv inflammation, som forårsager cerebellær dysfunktion. En sådan inflammation er blevet beskrevet ved nekropsi hos patienter med gluten ataksi.1 Dette er analogt med andre inflammatoriske cerebellære sygdomme som f.eks. paraneoplastisk cerebellær degeneration, hvor fjernelse af kræften kan resultere i gevinst af funktion, og postviral cerebellitis, hvor spontan helbredelse er reglen.
En af patienterne med gluten ataksi i kontrolgruppen, som havde en normal duodenalbiopsi, udviklede efterfølgende mild anæmi og positiv serologi for både antiendomysium- og transglutaminase-antistoffer, hvilket tyder på en enteropati. Dette antyder, at patienter med gluten ataksi uden enteropati meget vel kan have latent cøliaki.17 En anden patient i kontrolgruppen, som havde ataksi i 22 år, døde for nylig af et højgrads lymfom, en velkendt komplikation af ubehandlet glutenfølsom enteropati. Hans duodenalbiopsi før indskrivningen i undersøgelsen viste ingen tegn på enteropati. En tredje patient i kontrolgruppen udviklede cerebellar atrofi inden for 15 måneder efter debut af hans ataksi. Disse observationer rejser alvorlige etiske spørgsmål vedrørende randomisering af patienter med gluten ataksi til ingen intervention.
Både gastroenterologer og neurologer skal være opmærksomme på spektret af glutenfølsomhed med dens mange forskellige manifestationer.18 Den fejlagtige tro, at glutenfølsomhed udelukkende er en tarmsygdom, er skadelig for de patienter, der præsenterer neurologiske manifestationer, da fraværet af symptomer eller histologiske beviser på enteropati undertiden forhindrer dem i at modtage behandling med en glutenfri diæt. Man kan hævde, at der ikke længere er behov for en tyndtarmsbiopsi hos patienter med glutenataki eller dermatitis herpetiformis, da der bør anbefales en glutenfri diæt uanset tarmens tilstand. Alternativt kan en præcis karakterisering af hver gruppe (med tyndtarmsbiopsier) i betragtning af den mangfoldighed af organinvolvering i denne sygdom bidrage til forståelsen af patofysiologien og graden af overlapning af glutenrelaterede sygdomme.
Konklusioner
Glutenfri diæt synes at være en effektiv behandling for gluten ataksi. Det er imidlertid bydende nødvendigt, at der foretages nøje overvågning med brug af antigliadin-antistoffer og diætetisk kontrol for at sikre streng overholdelse af diæten. Immunbehandling med immunosuppressiva og intravenøse immunglobuliner bør kun overvejes, hvis en streng glutenfri diæt i mindst et år ikke har medført nogen forbedring af atakien, eller hvis atakien er hurtigt fremadskridende. Diagnosen af gluten ataksi er afgørende, da det er en af de meget få behandlelige årsager til sporadisk ataksi.