Udtrykket desmoplasi (fra det græske ord desmos, at fedte eller begrænse; og plasis, dannelse), er blevet brugt af patologer i mere end et århundrede med henvisning til dannelsen af overdreven bindevæv omkring invasivt carcinom, primært, men ikke udelukkende i brystet (1). Desmoplastisk væv er karakteriseret ved ændringer af tumorstromaet, der kan variere fra en overflod af cellulære elementer såsom fibroblaster, vaskulære celler og immunceller med lidt ekstracellulær matrix (ECM) til tilstedeværelsen af en rigelig kollagenrig ECM med et minimum af celler, hovedsagelig fibroblaster og myofibroblaster. Desmoplasi, der oprindeligt blev anset for at være en kondensering af allerede eksisterende kollagenfibre, er i virkeligheden resultatet af en øget syntese af ECM-proteiner og kollagen fra stromale celler som f.eks. myofibroblaster (2). Tilstedeværelsen af desmoplasi i aggressive tumorer var kontraintuitiv i betragtning af, at en tæt ECM udgør en barriere mod invasion og metastase af kræft. Det blev derfor anset for at være en reaktion og respons fra værtsvævet mod invasive kræftceller og blev derfor betegnet “desmoplastisk respons eller reaktion.”

Denne idé blev imidlertid udfordret i slutningen af 1980’erne, da tilstedeværelsen af desmoplastisk væv i normalt bryst blev mærkbar ved mammografiundersøgelser udført på kvinder, der blev screenet for risiko for brystkræft. Desmoplastisk væv blev radiografisk påvist som områder, der var tættere end fedtet og betegnet mammografiske tætheder (3-5). Høj mammografisk tæthed er en af de stærkeste risikofaktorer for udvikling af brystkræft og er forbundet med almindelige varianter af modtagelighed for brystkræft (6).

Opdagelsen af, at desmoplastiske læsioner kan være til stede i fravær af tumorceller, tyder på, at desmoplasi måske ikke – som oprindeligt antaget – er en reaktion på invasive maligne celler, men en allerede eksisterende tilstand, der fremmer udviklingen af en malignitet. Der har imidlertid ikke været nogen solid forklaring til støtte for denne mulighed.

I dette nummer af Cancer Discovery giver DeFilippis og kolleger (7) nogle ledetråde til dette interessante spørgsmål. Efter at have isoleret og opformeret fibroblaster fra sygdomsfrie brystbiopsier udført på kvinder med lav (25-50%) mammografisk tæthed og høj (>75%) mammografisk tæthed, observerede disse forskere i første omgang, at når disse celler blev dyrket in vitro under forhold, der fremmede adipocytær differentiering, akkumulerede fibroblaster fra biopsier med høj mammografisk tæthed betydeligt mindre fedt end fibroblaster fra biopsier med lav mammografisk tæthed. Denne observation fik dem til at undersøge ekspressionen af CD36 (også kendt som fedtsyretranslokase), et membranprotein, der er involveret i transporten af langkædede fedtsyrer (8). Ikke uventet fandt de et nedsat udtryk af CD36 i fibroblaster fra brystbiopsier fra brystbiopsier med høj mammografisk tæthed. Ændringer i lipidtransport var imidlertid ikke de eneste ændringer, der blev observeret i disse fibroblaster med lavt CD36-niveau. De syntetiserede en større mængde interstitiel kollagen (type 1), fibronectin og osteopontin. Interessant nok fandt de, at fibroblaster isoleret fra invasive kræftvæv (carcinoma-associerede fibroblaster) havde den samme metaboliske fænotype som fibroblaster isoleret fra normalt bryst med høj mammografisk tæthed karakteriseret ved et lavt udtryk af CD36, en mangel på fedtophobning og en stigning i ECM-syntese. Forfatterne støtter relevansen af disse in vitro-observationer for human brystkræft, idet de gennemgik 6 uafhængige offentlige genekspressionsdatasæt og fandt et fald i CD36 mRNA-ekspressionen i invasive duktale karcinomvæv sammenlignet med normalt væv. Dataene blev derefter bekræftet ved at vise et fald i CD36-proteinekspression i biopsier af kræftfrit bryst med høj mammografisk tæthed og i tumorafsnit fra kvinder med triple-negativ brystkræft. Det er vigtigt at bemærke, at undertrykkelsen af CD36-ekspressionen ikke var begrænset til fibroblaster, men omfattede adipocytter, makrofager og endothelceller. Korrelation er dog ikke ensbetydende med årsag-virkning. For at løse dette aspekt fortsatte forfatterne ved hjælp af gevinst og tab af funktion i dyrkede celler og undersøgelser af CD36 KO-mus for at vise, at dette enkelt genprodukt kontrollerer adipogenese og ECM-aflejring og er tilstrækkeligt og nødvendigt for at producere de to fænotypiske ændringer, der er karakteristiske for mammografisk tæthed, i brystkirtlens stroma. De rapporterer f.eks. et signifikant fald i fedtophobning og en stigning i kollagen- og fibronectinaflejring i brystkirtlerne hos CD36 KO-mus sammenlignet med WT-mus.

Der er 2 nye og spændende observationer i denne artikel. For det første er observationen af, at repression af CD36 ikke kun blev set i stromaet ved siden af og i forbindelse med et invasivt duktalkarcinom, men også i stromaet i brystvæv med høj procentdel mammografisk tæthed i fravær af nogen påviselige maligne celler. Dette tyder på, at udviklingen af et desmoplastisk stroma ved undertrykkelse af CD36 måske ikke er et reaktivt svar på tilstedeværelsen af tumorceller, men kan repræsentere en ændring, der går forud for udviklingen af en malignitet. Konceptet om, at fænotypiske ændringer i mikromiljøet kan påvirke og endog dominere genotypiske ændringer i maligne celler, blev først foreslået af Weaver og Bissell (9), da de påviste reversion af den maligne fænotype af humane brystkræftceller i 3-dimensionel kultur og in vivo ved hjælp af integrin-blokerende antistoffer. Dette koncept blev senere udvidet af Kaplan, Rafii og Lyden (10), som viste, at fænotypiske ændringer i lungerne hos mus, der er kendetegnet ved en stigning i fibronectinaflejring og klynge af celler fra knoglemarven, går forud for og er uundværlige for de indledende faser af metastasering i processen med præmetastatisk nichedannelse. Her videreudvikler forfatterne konceptet ved at fremlægge data, der tyder på, at fænotypiske ændringer i mikromiljøet kan gå forud for malign transformation. Det kritiske spørgsmål, som dog stadig ikke er besvaret, er, om sådanne ændringer er aktivt involveret i tumorinitiering og -udvikling. Der er beviser for, at dette faktisk kan være tilfældet. Andre forskere har vist, at transgene mus, der er tilbøjelige til at udvikle mammatumorer (MMTV-PyMT), krydset med mus, der overudtrykker kollagen (Col1a1), har en øget forekomst af tumordannelse og udvikler mere aggressive tumorer med øget angiogenese og metastase (11), og at mus med mangel på adiponectinsyntese (Apn null) har tumorer, der vokser mere aggressivt (12). Det vides ikke på nuværende tidspunkt, om tab af CD36-ekspression hos mus krydset med transgene mus, der er udsat for brystkræft, vil have en lignende virkning. Det vides heller ikke, om CD36 KO-mus ville udvikle mammatumorer over tid i fravær af enhver anden begivenhed.

Et andet nyt fund i rapporten af DeFilippis og kolleger (7) er, at repression af CD36 i desmoplastisk væv ikke var begrænset til fibroblaster, men også blev observeret i andre stromale celler af mesenkymal (adipocytter) og hæmatopoietisk (endothelial, makrofager) oprindelse. Dette tyder på, at denne undertrykkende begivenhed har sin oprindelse i dårligt differentierede eller multipotente stamceller, der findes i brystvævet. Hvad der udløser en sådan ændring i disse celler, kan der på nuværende tidspunkt kun spekuleres i.

Endeligt rejser DeFilippis og kollegers observationer (7) interessante spørgsmål om den mekanisme, hvormed et desmoplastisk stroma ville fremme kræftdannelse. Stigningen i kollagen- og fibronectinakkumulering er logisk i forbindelse med Levental og Weaver og kollegers arbejde (13), som har vist, at tilstedeværelsen af en “stiv” kollagenrig matrix udløser signaler gennem mekanosensorer, der påvirker ekspressionen af gener involveret i differentiering og malignitet. Det er også i overensstemmelse med den præmetastatiske niche, hvor fibronectinaflejring har vist sig at gå forud for cirkulerende tumorcellers hjemtagning. Faldet i fedtophobning kan imidlertid være kontraintuitivt i betragtning af de nylige beviser for, at adipocytter kan have protumorigen aktivitet, og at fedme er en faktor for dårlig prognose i kræft (14). Dette aspekt fortjener yderligere undersøgelse.

Det sidste aspekt, som DeFilippis og kolleger (7) rejser, er, om vores evne til at kontrollere og genudtrykke CD36 i bryststromaet kunne forhindre forekomsten af kræft. Vi kunne forestille os, at en sådan evne ville være til gavn for kræftfrie kvinder med en høj procentdel af mammografisk tæthed. Som påpeget af forfatterne kan ekspressionen af CD36 øges af midler som aspirin, dexamethason, statiner eller det fuldt humane anti-TNF-α-antistof adalimumab in vitro og af tamoxifen in vivo. Det ville være interessant at afprøve et (eller flere) af disse midler i kliniske undersøgelser, men det ville kræve, at der identificeres et middel uden væsentlig toksicitet ved kronisk indgift i årevis, og at der findes en pålidelig model til at afprøve en sådan hypotese i prækliniske omgivelser. CD36 KO-mus kan give et sådant værktøj.

Sammenfattende bringer DeFilippis og kollegers artikel (7) konceptet om, at mikromiljøet kan spille en dominerende rolle i kræft til næste niveau ved at vise, at fænotypiske ændringer i flere stromale celler under et enkelt regulatorisk protein kan gå forud for fremkomsten af tumorceller. Det er klart, at desmoplasi ikke blot er et svar på tilstedeværelsen af invasive tumorceller. Den skaber også en niche for kræftceller.

• Modtaget den 20. juli 2012.
• Accepteret den 20. juli 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.