I WHO-modellen, spiller det internationale følsomhedsindeks (ISI) en central rolle. ISI for det første internationale referencepræparat (IRP) 67/40 er pr. definition 1,0. Attermann argumenterede, at ISI’en for alle andre PT-systemer, herunder alle sekundære internationale standarder, ikke er kendt, men blot estimeret med indbygget statistisk fejl. I WHO’s retningslinjer er INR defineret som følger: “For en given plasma- eller fuldblodsprøve fra en patient, der er i langvarig oral antikoagulerende behandling, en værdi beregnet ud fra protrombintidskvotienten ved hjælp af et protrombintidssystem med en kendt ISI i henhold til formlen INR = (PT/MNPT)ISI”. Ordet “kendt” i denne definition betyder ikke, at der ikke er nogen statistisk usikkerhed, men henviser til, at ISI-estimatet skal være kendt for at kunne bestemme INR-værdien. I henhold til denne definition er der en iboende usikkerhed i INR. INRS er derfor ikke nøjagtig, men en tilnærmelse, som er tilstrækkelig pålidelig i klinisk henseende. Ovenstående definition af INR er identisk med den definition, som Kirkwood har givet .

Attermann argumenterede for, at INR bør defineres på en anden måde, nemlig som det PT-forhold, der ville være blevet opnået, hvis de samme plasmaer var blevet testet ved hjælp af den første IRP 67/40 med den manuelle tilt tube-metode. Attermanns alternative definition af INR kan ikke anvendes i den daglige praksis, da den første IRP 67/40 ikke længere er tilgængelig. Desuden bør man være klar over, at den første IRP 67/40 aldrig er blevet anvendt til at finde de optimale målintensiteter for antikoagulation hos patienterne. De terapeutiske intervaller er blevet fastlagt ved kliniske forsøg med andre tromboplastinreagenser. Disse reagenser blev derefter knyttet til INR-skalaen ved hjælp af en række ISI-kalibreringer. Hovedformålet med INR-skalaen er at definere terapeutiske intervaller. Da de terapeutiske intervaller er blevet fastlagt med flere reagenser, der er forskellige fra den første IRP 67/40, er det ikke hensigtsmæssigt at definere INR udelukkende ud fra det PT-forhold, der ville være blevet opnået med den første IRP 67/40. IRP 67/40 var blevet etableret som en målestok for at sammenligne de forskellige reagenser med hensyn til ISI, som blev anvendt i klinisk praksis.

I WHO’s kalibreringsmodel antages det, at forholdet for normale personer følger det samme forhold som patienter (dvs. sammenfaldende linjer). I praksis er denne antagelse ikke altid rigtig. WHO’s retningslinjer angiver, at hvis afvigelsen fra modellen ikke er større end 10 % i INR-området 2-4,5, er tildelingen af en ISI acceptabel, hvis afvigelsen fra modellen ikke er større end 10 % i INR-området 2-4,5. Multicenterundersøgelser har vist, at afvigelsen fra modellen ikke forekommer i alle laboratorier, og at den ikke er ens i alle laboratorier. Det ser ud til, at en afvigelse fra modellen afhænger af de lokale forhold eller af den person, der udfører de manuelle koagulationstidsbestemmelser. Der er tegn på, at antagelsen om sammenfaldende linjer gælder for den nuværende IRP i de fleste af kalibreringslaboratorierne . Attermanns forslag om at beskrive alle sammenhænge mellem PT-systemer udelukkende ud fra patienternes koagulationstider er derfor uberettiget og uønsket og ville føre til andre problemer. Det første problem er, at alle kalibreringsrelationer skal genberegnes fra den nuværende generation af referencetromboplastiner tilbage til IRP 67/40. Der er ikke tale om en simpel lineær kæde af kalibreringer, men der skal også tages hensyn til shunts. F.eks. har ISI-kalibreringen af rTF/95 været resultatet af samtidige sammenligninger med RBT/90, OBT/79 og BCT/253 . Hvis ISI-kalibrering erstattes af en kalibrering, der udelukkende er baseret på blod fra antikoagulerede patienter, er det ikke klart, hvordan sammenhænge, der beskrives ved en hældning og et intercept for forskellige tromboplastinpar, kan kombineres. Desuden er upræcisionen af en hældning baseret på patienternes koagulationstider alene meget større end upræcisionen af en hældning baseret på koagulationstider for både patienter og normale personer. Upræcisionen af den beregnede INR vil sandsynligvis være meget større, når den er baseret på relationer udelukkende på patienter alene frem for på kombinerede relationer mellem patienter og normale personer. Fastsættelse af standardtromboplastiner, for hvilke antagelsen om sammenfaldende linjer ikke holder, bør undgås, og dette har været praksis ved det nylige valg af den nye WHO-efterfølger til IRP . Det bør erkendes, at der ved lokal kalibrering med lyofiliserede plasmaer er meget mange ikke-sammenfaldende linjer, når MNPT af friske plasmaer kombineres med lyofiliserede unormale plasmaer . Dette er et særtilfælde, som kan forklares ved de to plasmatypers forskellige karakter og må ikke generaliseres.

I den udvidede kalibreringsmodel, som Attermann har foreslået, skelnes der mellem målefejl og den “lineære fejl” eller “ligningsfejl”. Vi er enige i, at der er “lineære” fejl, som skyldes interaktion mellem den enkelte patients faktorer og PT-systemet. Vi er ikke enige i, at “en undervurdering af den lineære fejl har en tendens til at resultere i en overvurdering af hældningen”. En overvurdering af hældningen ved ortogonal regression vil kun forekomme, hvis ligningsfejlen kun er forbundet med Y-målingen. Ligningsfejlen i forbindelse med sammenhængen mellem protrombintider, der er målt med to forskellige systemer, kan imidlertid ikke kun være forbundet med et af de to systemer. Med andre ord synes ortogonal regression at være den bedste model til at estimere forholdet mellem log (PT) bestemt med to systemer med samme eksperimentelle fejl.

Til kalibrering af en sekundær standard ved hjælp af individuelle friske plasma- eller blodprøver anbefales det, at patientprøver med INR-værdier i intervallet 1,5-4,5 bør vælges . Det er hensigtsmæssigt at udelukke prøver med INRS uden for intervallet 1,5-4,5, da disse sandsynligvis stammer fra ikke-stabiliserede patienter, hvilket ville øge upræcisionen af ISI-kalibreringen. Hvis patientprøverne vurderes ud fra INRS beregnet ud fra målinger med reference-PT-systemet på den lodrette akse, har prøver med høj INR tendens til at ligge over linjen, og prøver med lav INRS tendens til at ligge under. Alternative procedurer for udvælgelse af patientprøver til ISI-kalibrering bør undersøges i fremtidige undersøgelser.

Outlying datapunkter defineres som punkter i en relativt stor afstand fra den ortogonale regressionslinje, f.eks. i en afstand større end tre standardafvigelser fra linjen. Nogle statistikere er modstandere af udelukkelse af outliers, når der ikke er nogen forklaring på outlieren. Vi mener, at grove outliers bør slettes, selv om der ikke er nogen forklaring til rådighed, selv om der ikke er nogen forklaring. Grove outliers kan skyldes præanalytiske eller kontormæssige fejl og derfor forvrænge forholdet mellem PT-systemer.

Sammenfattende fører den anderledes definition af INR, som Attermann foreslår, til en anderledes kalibreringsmodel og forskellige kalibreringsligninger. Vi har givet argumenter for, hvorfor den definition af INR, der er anført i WHO’s retningslinjer, er mere realistisk og derfor bør opretholdes.