Hvad er de kliniske træk ved Costellos syndrom?

Symptomerne ved Costellos syndrom udvikler sig over en periode, og udviklingsforsinkelse er almindelig. De vigtigste kliniske træk er:

• Makrocefali (stort hoved) og makrosomi (stor krop) ved fødslen
• Grovt ansigtstræk
• Hypoglykæmi (lavt blodsukker)
• Fødenæring vanskeligheder og postnatal væksthæmning
• Uforklarlig takyarytmi (forhøjet hjertefrekvens)
• Hypotoni (lav muskeltonus)
• Hård stemme.

Perinatale træk kan omfatte:

• For tidlig fødsel
• Overdreven meget fostervand i livmoderen (fører til til tilstande som hydrops og polyhydramnios)
• Makrosomi med nuchal fortykkelse
• Korte lange knogler og unormal håndstilling
• Hjerte- og nyreanomalier på en prænatal scanning
• Føtal takyarytmi
• Lymfatisk dysplasi.

Hyperpigmentering af huden med dybe folder og løs hud på hænder og fødder bør øge den kliniske mistanke om Costellos syndrom i spædbarnsalderen. Andre træk, der kan forekomme i løbet af patientens liv, kan omfatte:

• Karakteristiske ansigtstræk:
• Makrocefali med høj pande
• Bitemporal indsnævring
• Stort-skålformede og bagudroterede ører med foldede øreflipper
• En flad næseryg med epikanthiske folder
• En firkantet underkæbe med en spids hage
• En fremtrædende tunge
• Fyldige kinder og læber med en bred mund
• Karakteristiske træk ved hænderne:
• Hypermobile med ulnardeviation
• Spredte fingre med spatulerede spidser
• Ortopædiske problemer:

• Kort nakke og omvendt nakkekurve (cervikal kyfose)
• Rygmarvsanomalier
• Brystdeformitet med asymmetri af brystbenet og ribben-børsen
• Ledsvaghed med positionel foddeformitet
• Stram akillessene.

Costellos syndrom

Hvad er de dermatologiske manifestationer af Costellos syndrom?

Ektodermale defekter, der involverer hud, hår, negle og slimhindeforandringer, er almindelige og ofte kendetegnende.

Hud

De vigtigste dermatologiske manifestationer af Costellos syndrom kan omfatte:

• Velvet blød og redundant hud på hals, hænder og fødder
• Hyperkeratose på håndflader og fodsåler, og callus over dorsale aspekter af hænder og fødder
• Løs hud med dybe palmar- og plantarfolder
• Distale fingerspidsfolder med pachydermatoglyphia og stiplede dermatoglyffer (fingeraftryk), der udvikler sig med alderen
• Pachydermatoglyphia, ses klinisk som et overdrevet mønster af riller på håndflader og fingerspidser og histologisk som udtalt epidermal hyperkeratose, akantose, papillomatose og hypergranulose
• Periorificielle papillomer i perinasale, periorale og perianale områder; disse kan også ses på torso, ekstremiteter og axillae; papillomer, der fremstår som hudmærker eller sessile knuder, kan også være virusvorter eller keratoser, og disse manifesterer sig typisk efter barndommen
• Pachydermatoglyphia, malign acanthosis nigricans og florid cutan papillomatose, der forekommer hos den samme patient, kan tyde på en dysregulering af transforming growth factor-alpha eller epidermal growth factor.

Negle

Neglefejl ved Costellos syndrom manifesterer sig som langsomt voksende, trekantede og skøre dystrofiske fingernegle med longitudinale striber.

Hår

Ændringer i håret ved Costellos syndrom kan omfatte:

• Hår, der kan være blondt eller pigmenteret, men af en anden type end hos andre familiemedlemmer
• Tyndt og knudret hår med stramme krøller, der giver et kruset ‘sky af krøller’-udseende
• Tykke øjenbryn og usædvanligt lange øjenvipper – der nogle gange kræver regelmæssig klipning.

Alopeci kan ses, men dette er et mere almindeligt træk ved cardiofaciokutant syndrom. Hårtab med hudforandringer giver et for tidligt ældet udseende hos voksne.

Pigmenteringsanomalier

Generaliseret hyperpigmentering af huden ses hos en tredjedel af individerne; acanthosis nigricans rapporteres også hos en tredjedel af den berørte befolkning med fløjlsagtige plaques, der forekommer på halsen og bøjningsområderne og undertiden på de bageste øreflipper – disse kan være verrucøse hos ældre individer.

Mukosa

En oral undersøgelse for gingival hypertrofi og mucocutane læbepapler er vigtig, da disse begge er tydelige træk ved Costellos syndrom.

Fotooverfølsomhed

Over halvdelen af personer med Costellos syndrom bryder sig ikke om at blive udsat for solen eller er ekstremt lysfølsomme, og tre fjerdedele af de berørte personer rapporterer om varmeintolerance.

Hvordan diagnosticeres Costellos syndrom?

Prenatal diagnose mistænkes ud fra de fænotypiske træk, og der er rapporteret om prænatal bekræftende HRAS-mutationstest.

Postnatal diagnose bekræftes ved identifikation af HRAS-mutationerne. Over 80 % af de berørte personer har mutationer, der påvirker p.Gly12Ser-resten og, mindre hyppigt, p.Gly12A. Sjældne mutationer, der er forbundet med enten en mild eller alvorlig fænotype, er blevet beskrevet.

Routinemæssige kromosomale mikroarray- og karyotypetest kan være ikke-diagnostiske .

Hvad er differentialdiagnosen for Costellos syndrom?

Overgrowth syndromer, såsom Beckwith-Wiedemanns syndrom og Simpson-Golabi-Behmel syndrom, med makrosomi og hypoglykæmi kan forveksles med Costellos syndrom i den neonatale periode.

Kongenitale myopati syndromer med hypotoni kan også forveksles med Costellos syndrom.

• Cutis laxa-syndromet, der skyldes en underliggende elastinmangel, resulterer i hængende hudfolder og et karakteristisk “blodhund”-ansigtsudtryk, som om huden er for stor i forhold til kroppen.
• Mucopolysaccharidosesyndromer (en stofskiftesygdom, der skyldes mangel på sukkerfordøjende enzymer) kan vise sig med grove ansigtstræk, hårforandringer, organomegali og mere alvorlige udviklingsforsinkelser.

I lighed med Costellos syndrom kan andre RASopati-syndromer, såsom Noonans syndrom, kardiofaciokutant syndrom og Noonans syndromlignende lidelse med løst anagen hårsyndrom, også manifestere sig med neonatal makrosomi, grove ansigtstræk, pigmenterede hudforandringer, håranomalier, manglende trivsel og udviklingsforsinkelse.

• Den karakteristiske facies, hudforandringer, håndabnormaliteter, takyarytmier og ernæringsvanskeligheder med postnatal væksthæmning er med til at differentiere Costellos syndrom fra andre makrosomi syndromer.
• En kaotisk atriel takyarytmi, hypertrofisk kardiomyopati, papillomatose og hyperkeratose samt fyldige øjenbryn og krøllet hår er mere almindelige ved Costellos syndrom end ved Noonans syndrom kardio-facio-kutant syndrom.
• Pulmonisk stenose er mere almindelig ved Noonans syndrom.
• Generaliseret hyperpigmentering, ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris, multiple melanocytære naevi og vaskulære misdannelser er mere almindelige ved kardio-facio-kutant syndrom og Noonans syndrom.
• Mens der er betydelig fænotypisk overlapning mellem RASopathy syndromerne, er personer med Costello syndrom mere tilbøjelige til at præsentere med kutane papillomer, palmoplantar keratoderma og fyldige øjenbryn, og er mindre tilbøjelige til at præsentere ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris eller multiple melanocytiske naevi .

Hvad er risikoen for kræft ved Costellos syndrom?

Nogle somatiske mutationer i HRAS-genet prædisponerer personer med Costellos syndrom for en øget risiko for neoplasmer, med en risiko på 15 % i hele livet for at udvikle maligne tumorer. Der er en høj risiko for at udvikle rhabdomyosarkom (kræft i musklerne, der er knyttet til knoglerne), neuroblastom (kræft i nervevævet) eller overgangscellekarcinom i blæren i barndommen og ungdomsårene.

Hvad er behandlingen af Costellos syndrom?

Der findes ingen kur mod Costellos syndrom. Der er dog anbefalede generelle understøttende foranstaltninger til håndtering af syndromet. Disse omfatter:

• En tværfaglig teamtilgang
• Forældreuddannelse og -støtte
• Enteral ernæring med nasogastrisk eller gastrisk sonde i spædbarnsalderen
• Fysioterapi for muskuloskeletale komplikationer
• Fysioterapi, ergoterapi, tale- og sprogterapi og udviklingsterapeutisk støtte, herunder brug af hjælpemidler
• Interventioner i luftveje og vejrtrækning, hvis der er anatomiske abnormiteter
• Væksthormonbehandling ved dårlig vækst og metabolisk kontrol
• Orthopædiske indgreb efter indikation
• Kirurgi for de neoplastiske komplikationer
• Hudlæsionsbehandling med keratolytika (f.eks, urea creme) til hyperkeratose, kryoterapi eller excision af papillomer.

Overvågning og rutinemæssig hudpleje bør foretages for at sikre rettidig erkendelse, diagnostisk evaluering og hurtig behandling.

• Echokardiografi for hjertearytmier
• Abdominal og bækkenultralyd
• Urinanalyse for blodspor
• Tumorovervågning.

Genetisk rådgivning bør tilbydes alle familier med berørte børn, således at de kan forstå risikoen for Costellos syndrom i fremtidige graviditeter. Risikoen for neoplasmer og behovet for overvågning bør diskuteres. De ramte personer får ikke børn, men der vil være 50 % chance for at få ramte afkom, hvis de skulle reproducere sig .