Virkningsmekanisme

Ibutilid er en kaliumkanalblokker, der forlænger fase 3 af hjertets aktionspotentiale, hvilket resulterer i øget refraktærhed i atriale og ventrikulære myocytter, den atrioventrikulære knude og His-Purkinje-systemet.

Det kardiale aktionspotentiale opdeles i følgende fem faser:

Fase 0: Hurtig depolarisering

Under fase 0 åbnes hurtige natriumkanaler, når cellen når tærskelværdien, hvilket resulterer i en hurtig depolarisering af myocytten, der fortsætter, indtil inaktiveringsportene lukker, hvorved natriumledningsevnen ophæves. En tidsafhængig mekanisme formidler lukningen af inaktiveringsportene. Genåbning af inaktiveringsportene sker under cellens repolarisering, specifikt når tærskelværdien igen nås.

Fase 1: Tidlig repolarisering

Kaliumkanaler åbnes, hvilket forårsager en udstrømning af kalium kaldet den transient udadgående strøm (ito). Slutningen af fase 1 er karakteriseret ved en balance mellem calciuminflux og kaliumudstrømning, hvilket fører til plateaufasen.

Fase 2: Plateau

Platateaufasen består af en balance mellem calciuminflux og kaliumudstrømning. Kalciumkanalerne er L-type dihydropyridin-receptorkanaler, der inaktiveres langsomt. Lægemidler, der ændrer calciumkonduktansen, modulerer denne fase og hører til klasse 4 i Vaughn-Williams klassifikationssystem.

I de sidste faser af plateaufasen åbner forsinkede rektificerende kaliumkanaler (iKr) og giver myocytten mulighed for at påbegynde repolarisering, efterhånden som calciumstrømmen aftager.

Fase 3: Repolarisering

I fase 3 af hjertets aktionspotentiale overstiger kaliumudstrømningen den indadgående calciumstrøm, hvilket medfører repolarisering. Når positivt ladede kaliumioner bevæger sig ud af cellen, genopretter det det negative potentiale i hjertemyocytten. Tre kaliumkanaler er involveret i repolariseringsfasen. Mens cellemembranen fortsat er depolariseret, er iKr og ito de vigtigste bidragydere til kaliumudstrømningen. Når myocytten nærmer sig tærskelværdien, åbner de indadgående ensrettende strømkanaler (iK1) og bidrager til repolariseringen. Selv om iK1-kanaler betegnes som “indadrettet ensrettende”, sker kaliumudstrømningen på grund af kaliums elektrokemiske potentiale, der er afledt af ledningskonduktansligningen.

Ibutilid er et kaliumblokerende middel, der primært udøver sin virkning på de forsinket ensrettende kaliumkanaler (iKr). Ved at blokere kaliumkanalerne forlænges fase 3, hvilket forlænger QTc-intervallet og øger atriale og ventrikulære myocytters refraktærhed. Når en myocyt befinder sig i den absolut refraktære periode, kan et efterfølgende aktionspotentiale ikke udbredes, hvilket medfører et fald i hjertefrekvensen hos patienter, der præsenterer tachydysrytmier.

Ibutilid har også vist sig at aktivere en langsom, forsinket, indadgående natriumstrøm i de tidlige stadier af repolarisering. Blokade af iKr-kanaler er dog den vigtigste bidragyder til dets antiarytmiske egenskaber.

Fase 4: Hvilende

Na+/K+ ATPase dominerer, fase 4. For hver tre Na+-ioner, der pumpes ud af cellen, pumpes to K+-ioner ind, hvilket resulterer i et negativt hvilemembranpotentiale.

En primær aktiv transportør, kaldet calcium ATPase, re-sekventerer størstedelen af det intracellulære calcium til det sarkoplasmatiske retikulum. Reguleringen af den sarkoplasmatiske calcium ATPase sker ved hjælp af et intracellulært protein kaldet phospholamban. Når phospholamban undergår fosforylering via proteinkinase A (PKA), er calcium ATPasen aktiv og optager cytosoliske calciumioner i det sarkoplasmatiske retikulum. Under det næste aktionspotentiale frigives der mere calcium til cytosolen, hvilket medfører øget kontraktilitet. Når phospholamban affosforyleres, hæmmer det den sarkoplasmatiske calcium ATPase.

Restende calciumioner bliver pumpet ud af myocytterne ved sekundær aktiv transport gennem Na+/Ca++-udveksleren.

Det er vigtigt at bemærke, at den kardiale myocytære Na+/K+ ATPase hæmmes farmakologisk af de kardiale glykosider (digoxin). Hæmning af Na+/K+ ATPase medfører en stigning i intracellulære Na+-ioner og fører til en række biokemiske ændringer, begyndende med den omvendte virkning af membranbundne Na+/Ca++-udvekslere. Ændringen i Na+/Ca++-vekslernes polaritet medfører en udstrømning af Na+ og en indstrømning af Ca++ for at genoprette hvilemembranpotentialet i fravær af Na+/K+ ATPase-aktivitet. Den øgede koncentration af intracellulært calcium er ansvarlig for de positive inotrope egenskaber ved digoxinbehandling.

Noterbare EKG-forandringer

• Sænkning af hjertefrekvensen
• Forlængelse af QT-intervallet (risiko for udvikling af torsades de pointes)