12-16. Systemisk sygdom forårsaget af immunkompleksdannelse kan følge efteradministration af store mængder dårligt kataboliserede antigener
Type III-overfølsomhedsreaktioner kan opstå med opløselige antigener.Patologien skyldes aflejring af antigen:antistof-aggregater eller immunkomplekser på bestemte vævssteder. Immunkomplekser dannes i alle antistofreaktioner, men deres patogene potentiale bestemmes til dels af deres størrelse og mængden, affiniteten og isotypen af det tilsvarende antistof. Større aggregater fikserer komplement og fjernes let fra cirkulationen af det mononukleære fagocytiske system. De små komplekser, der dannes ved overskud af antigener, har imidlertid en tendens til at deponere sig i blodkarvæggene, hvor de kan binde Fc-receptorer på leukocytter, hvilket fører til leukocytaktivering og vævsskade.
En lokal type III-overfølsomhedsreaktion kan udløses i huden hos sensibiliserede personer, som har IgG-antistoffer mod det sensibiliserende antigen. Når antigenet injiceres i huden, danner cirkulerende IgG-antistoffer, der er diffunderet ind i vævene, immunkomplekser lokalt. Immunkomplekserne binder Fc-receptorer på mastceller og andre leukocytter, hvilket skaber et lokalt inflammatorisk respons med øget vaskulær permeabilitet. Den øgede vaskulære permeabilitet gør det muligt for væske og celler, især polymorphonukleære leukocytter, at trænge ind på stedet fra de lokale kar. Denne reaktion kaldes en Arthus-reaktion (fig. 12.19). Immunkomplekserne aktiverer også komplementet og frigiver C5a, som bidrager til den inflammatoriske reaktion ved at binde C5a-receptorer på leukocytter (se afsnit 2-12 og 6-16). Dette medfører deres aktivering og kemotaktisk tiltrækning til betændelsesstedet. Arthus-reaktionen er fraværende hos mus, der mangler α- ellerγ-kæden af FcγRIII-receptoren (CD16) på mastceller, men forbliver stort set uforstyrret hos komplementdeficiente mus, hvilket viser den primære betydning af FcγRIII for udløsning af inflammatoriske reaktioner via immunkomplekser.
Figur 12.19
Aflejring af immunkomplekser i lokale væv forårsager et lokalt inflammatorisk respons kendt som en Arthus-reaktion (type III-overfølsomhedsreaktion). Hos personer, der allerede har dannet IgG-antistof mod et antigen, kan det samme antigen, der injiceres (mere…)
En systemisk type III-overfølsomhedsreaktion, kendt som serumsyge (
Drug-Induced Serum Sickness, iCase Studies in Immunology, se forordet for detaljer), kan opstå efter injektion af store mængder af et dårligt kataboliseret fremmed antigen. Denne sygdom blev kaldt sådan, fordi den ofte opstod efter indgift af terapeutisk hesteantiserum. I præ-antibiotikatiden blev antiserum fremstillet ved immunisering af heste ofte anvendt til behandling af pneumokok-lungebetændelse; de specifikke anti-pneumokokok-antistoffer i hesteserummet hjalp patienten med at slippe af med infektionen. På samme måde anvendes antivenin (serum fra heste, der er immuniseret med slangegift) stadig i dag som en kilde til neutraliserende antistoffer til behandling af personer, der lider af bid fra giftslanger.
Serumsyge opstår 7-10 dage efter indsprøjtning af hesteserummet, et interval, der svarer til den tid, der er nødvendig for at opbygge et primært immunrespons, der skifter fra IgM- til IgG-antistoffer mod de fremmede antigener i hesteserummet. De kliniske træk ved serumsyge er kuldegysninger, feber, udslæt, gigt og undertiden glomerulonefritis. Urticaria er et fremtrædende træk ved udslættet, hvilket tyder på, at histamin, der stammer fra degranulering af mastceller, spiller en rolle. I dette tilfælde udløses mastcelledegranulationen af ligering af FcγRIII på celleoverfladen af IgG-holdige immunkomplekser.
Forløbet af serumsyge er illustreret i fig. 12.20. Sygdomsudbruddet falder sammen med udviklingen afantistoffer mod de rigelige opløselige proteiner i det fremmede serum; disseantistoffer danner immunkomplekser med deres antigener i hele kroppen. Disse immunkomplekser fastlægger komplement og kan binde sig til og aktivere leukocytter, der bærerFc- og komplementreceptorer; disse forårsager igen udbredt vævsskade. Dannelsen af immunkomplekser medfører, at det fremmede antigen forsvinder, og soserum-syge er normalt en selvlimiterende sygdom. Serumsyge efter en anden antigendosis følger kinetikken for et sekundært antistofrespons, og sygdomsudbruddet indtræder typisk inden for en dag eller to. Serumsyge ses i dag efter anvendelse af anti-lymfocytglobulin, der anvendes som animmunosuppressivt middel hos transplantatmodtagere, og også, sjældent, efter indgift af streptokinase, et bakterielt enzym, der anvendes som trombolytisk middel til behandling af patienter med myokardieinfarkt eller hjerteanfald.
Figur 12.20
Serumsyge er et klassisk eksempel på et forbigående immunkompleksmedieret syndrom. En injektion af et fremmed protein eller fremmede proteiner f{³}rer til en antistofrespons. Disse antistoffer danner immunkomplekser med de cirkulerende fremmede proteiner. Komplekserne (mere…)
En lignende type immunopatologisk reaktion ses i to andre situationer, hvor antigenet persisterer. Den første er, når et adaptivt antistofrespons ikke formår at fjerne et infektiøst agens, f.eks. ved subakut bakteriel endokarditis eller kronisk viral hepatitis. I denne situation genererer bakterierne eller virusserne, der formerer sig, hele tiden nyt antigen i nærvær af et vedvarende antistofrespons, som ikke formår at eliminere organismen. Der opstår en immunkompleks sygdom med skader på små blodkar i mange væv og organer, herunder hud, nyrer og nerver. Der dannes også immunkomplekser i autoimmune sygdomme som f.eks. systemisk lupus erythematosus, hvor der, fordi antigenet fortsætter, fortsat aflejres immunkomplekser, og alvorlig sygdom kan opstå (se afsnit 13-7).
Visse inhalationsallergener fremkalder IgG- og ikke IgE-antistofresponser, måske fordi de er til stede i relativt høje niveauer i indåndingsluften. Når en person geneksponeres for høje doser af sådanne inhalerede antigener, dannes der immunkomplekser i lungens alveolære væg. Dette fører til ophobning af væske, protein og celler i alveolevæggen, hvilket bremser udvekslingen af blod og gasser og forringer lungefunktionen. Denne type reaktion forekommer i visse erhverv som f.eks. landbruget, hvor man gentagne gange udsættes for høstøv eller skimmelsporer. Den sygdom, der opstår, kaldes derfor landmandslunge. Hvis eksponeringen for antigener varer ved, kan alveolarmembranerne blive permanent beskadiget.