Benzopyren, C20H12, er et femringet polycyklisk aromatisk kulbrinte, der er mutagent og stærkt kræftfremkaldende. Det er et krystallinsk gult fast stof. Benzopyren er et produkt af ufuldstændig forbrænding ved temperaturer mellem 300 og 600 °C. I 1933 blev det fastslået, at benzopyren var den bestanddel af stenkulstjære, der var ansvarlig for de første anerkendte erhvervsrelaterede kræftformer, nemlig de sodvorter (pungkræft), som skorstensfejere i det 18. århundredes England led af. I det 19. århundrede blev der konstateret en høj forekomst af hudkræft blandt arbejdere i brændselsindustrien. I begyndelsen af det 20. århundrede blev der fremkaldt ondartede hudtumorer hos forsøgsdyr ved gentagne gange at male dem med stenkulstjære.

• 1 Kilder til benzopyren
• 2 Benzopyrens toksicitet
• 3 Interaktion med DNA
• 4 Referencer
• 5 Se også

Kilder til benzopyren

Benzopyren findes i stenkulstjære, i udstødningsgasser fra biler (især fra dieselmotorer), tobaksrøg, marihuanarøg, trærøg og i forkullet mad. Nylige undersøgelser har vist, at niveauerne af benzopyren i brændt toastbrød er betydeligt højere end tidligere antaget, selv om det ikke er bevist, om brændt toastbrød i sig selv er kræftfremkaldende.

Benzopyrens toksicitet

Et stort antal undersøgelser i løbet af de sidste tre årtier har dokumenteret sammenhænge mellem benzopyren og kræft. Det har været vanskeligere at knytte kræft til specifikke benzopyrenkilder, især hos mennesker, og det har været vanskeligere at kvantificere risikoen ved forskellige eksponeringsmetoder (indånding eller indtagelse). Forskere fra Kansas State University opdagede for nylig en forbindelse mellem A-vitamin og emfysem hos rygere. Benzopyren blev fundet at være forbindelsen til manglen, da det fremkalder A-vitaminmangel hos rotter.

I 1996 blev der offentliggjort en undersøgelse, som indeholdt klare molekylære beviser, der entydigt forbandt komponenter i tobaksrøg med lungekræft. Benzopyren, der findes i tobaksrøg, viste sig at forårsage genetiske skader i lungeceller, som var identiske med de skader, der blev observeret i DNA’et i de fleste ondartede lungetumorer.

En undersøgelse fra 2001 fra National Cancer Institute viste, at indholdet af benzopyren var betydeligt højere i fødevarer, der blev stegt gennemstegt på grillen, især bøffer, kylling med skind og hamburgere. Japanske forskere viste, at kogt oksekød indeholder mutagener, dvs. kemikalier, der er i stand til at ændre DNA’s kemiske struktur. Fødevarerne i sig selv er dog ikke nødvendigvis kræftfremkaldende, selv om de indeholder spor af kræftfremkaldende stoffer, fordi mave-tarmkanalen beskytter sig selv mod kræft ved løbende at skille sig af med sit yderste lag. Desuden har afgiftende enzymer som f.eks. cytokromer P450 en øget aktivitet i tarmen som følge af det normale krav om beskyttelse mod fødevarebårne toksiner. I de fleste tilfælde metaboliseres små mængder benzopyren således af tarmens enzymer, inden de overføres til blodet. Lungerne er ikke beskyttet på nogen af disse måder.

En nyere undersøgelse har vist, at cytokrom P450 1A1 (CYP1A1) og cytokrom P450 1B1 (CYP1B1) både er beskyttende og til forveksling nødvendige for benzopyren-toksicitet. Forsøg med musestammer, der er konstrueret til at fjerne (knockout) CYP1A1og CYP1B1, viser, at CYP1A1 primært beskytter pattedyr mod lave doser af benzopyren, og at fjernelse af denne beskyttelse medfører biologisk ophobning af store koncentrationer af benzopyren. Medmindre CYP1B1 også er slået ud, skyldes benzopyren-toksicitet bioaktivering af benzopyren til den ultimativt giftige forbindelse, benzopyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid (se nedenfor).

Interaktion med DNA

Korrekt sagt er benzopyren et procarcinogen, hvilket betyder, at mekanismen for benzopyrens carcinogenese afhænger af enzymatisk metabolisme af benzopyren til det ultimative mutagen, benzopyrendiolepoxid, som er afbilledet til højre. Dette molekyle interkalerer i DNA og binder sig kovalent til de nukleofile guaninnukleobaser i N2-positionen. Røntgenkrystallografiske og kernemagnetiske resonansstrukturundersøgelser viser, at denne binding forvrænger DNA’et og fremkalder mutationer ved at forstyrre den dobbelthelikale DNA-struktur. Dette forstyrrer den normale proces med kopiering af DNA og fremkalder mutationer, hvilket forklarer forekomsten af kræft efter eksponering. Denne virkningsmekanisme ligner den for aflatoksin, som binder sig til N7-positionen af guanin.

Der er tegn på, at benzopyrendiol epoxid specifikt er rettet mod det beskyttende p53-gen. Dette gen er en transkriptionsfaktor, der regulerer cellecyklus og dermed fungerer som tumorsuppressor. Ved at inducere G (guanin) til T (thymidin) transversioner i transversion hotspots i p53 er der en sandsynlighed for, at benzopyrendiolepoxid inaktiverer tumorundertrykkende evne i visse celler, hvilket fører til kræft.

Benzopyrendiol epoxid er det kræftfremkaldende produkt af tre enzymatiske reaktioner:

(1) Benzopyren oxideres først af cytokrom P4501A1 til dannelse af en række produkter, herunder (+)benzopyren 7,8 epoxid. (2) Dette produkt metaboliseres af epoxidhydrolase, der åbner epoxidringen for at give (-)benzopyren 7,8,dihydrodiol. (3)Det endelige kræftfremkaldende stof dannes efter endnu en reaktion med cytokrom P4501A1 for at give (+)benzopyren-7,8-dihydrodiol-9,10 epoxid. Det er dette diolepoxid, der bindes kovalent til DNA.

Benzopyren inducerer cytochrom P4501A1 (CYP1A1) ved at binde til AHR-receptoren (arylhydrogencarbonreceptoren) i cytosolen. Ved bindingen translokeres den transformerede receptor til kernen, hvor den dimeriseres med ARNT (arylhydrogencarbonreceptor nuclear translocator) og derefter binder xenobiotiske responselementer (XRE’er) i DNA, der er placeret opstrøms for visse gener. Denne proces øger transkriptionen af visse gener, navnlig CYP1A1, efterfulgt af en øget CYP1A1-proteinproduktion. Denne proces svarer til induktion af CYP1A1 ved visse polychlorerede biphenyler og dioxiner.

For nylig har man fundet, at benzopyren aktiverer et transposon, LINE1, hos mennesker

• Lungekræft som følge af benzopyren hos rygere. Lungekræft. Hentet den 5. marts 2005.
• Niveauer af benzopyren i brændte toastbrød. Guardian Unlimited. Hentet den 5. marts 2005.
• DNA-interaktion med benzopyren. DNA. Hentet den 5. marts 2005.
• Krystal- og molekylestruktur af et benzo-a-pyren 7,8-diol 9,10-epoxid N2-deoxyguanosin-addukt: Absolute konfiguration og konformation. Proceedings of the National Academy of Sciences. Hentet den 3. januar 2006.

1. ^ Benzopyren og A-vitaminmangel. Forsker kæder cigaretter, A-vitamin og emfysem sammen. Hentet den 5. marts 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Præferentiel dannelse af benzopyrenaddukter ved mutationelle hotspots i P53 ved lungekræft. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Data præsenteret af Daniel W. Nebert på forskningsseminarer 2007
4. ^ Oprettet fra PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Opløsningsstruktur af et cis-åbnet (10R)-N6-deoxyadenosinaddukt af (9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzopyren i et DNA-duplex. Biokemi. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mekanismer for aflatoxinkarcinogenese. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselektiv epoxidering og hydrering ved K-regionen af polycykliske aromatiske kulbrinter ved cDNA-udtrykte cytokromer P450 1A1, 1A2 og epoxidhydrolase. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induktion af cytochrom P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induktion af cytochrom P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis og Kenneth S. Ramos (2006). Aktivering af menneskelig retrotransposition af Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition af benzo(a)pyren, et allestedsnærværende miljøkarcinogen. Cancer Res 2006; 66: (5).

Se også

• Cigaret
• Barbecue
• Benzen
• Pyren, en fire-ring-analog