Vývoj inhibitorů katechol-O-metyltransferázy (COMT) jako doplňkové léčby k levodopě a inhibitorům dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC) u Parkinsonovy choroby začal koncem 50. let 20. století. Inhibitory první generace byly spojeny s toxickými vlastnostmi: vyvolávaly křeče nebo byly toxické pro játra. Žádný z nich nebyl zaveden do klinického použití. Inhibitory druhé generace entakapon a tolkapon se nyní klinicky používají již více než deset let a některé nové inhibitory jsou ve vývoji. Hlavní nežádoucí účinky při užívání entakaponu a tolkaponu jsou dopaminergní a závisí na současném užívání levodopy, ale příznaky jsou většinou mírné nebo slabé. Z nedopaminergních nežádoucích účinků je nejvýznamnější průjem vyvolaný entakaponem i tolkaponem. Při klinickém použití je entakapon bezpečný, ale tolkapon podléhá přísným předpisům o monitorování jaterních enzymů, protože v prvních letech se objevilo několik případů hepatotoxicity, z toho tři s fatálním koncem. Mechanismus jaterní toxicity vyvolané tolkaponem byl hodnocen jak in vitro, tak in vivo, ale v současné době neexistuje jasná odpověď. V regulačních studiích na zvířatech byly oba inhibitory bezpečné a nebyla u nich zaznamenána žádná toxicita. Také nebikapon, nejnovější z inhibitorů druhé generace v klinických studiích, vykazoval u lidí určité zvýšení jaterních enzymů. Nové inhibitory se strukturou odlišnou od nitrokatecholů jsou ve vývoji. V souvislosti s inhibitorem COMT jako takovým nebyly hlášeny žádné bezpečnostní problémy. Myši s knockoutem COMT jsou plodné bez jakýchkoli patologií v důsledku celkové inhibice COMT.